一类溴代六氢茚酮类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明的技术方案涉及含卤素原子的六氢茚酮类化合物，具体涉及溴代六氢茚酮 类化合物。
【背景技术】
[0002] 卤素具有独特的理化性质，因此，带来含卤素的化合物具有独特的生物活性，不同 卤素原子之间由于其原子半径和电负性的差异，不同的卤化物也具有不同的理化性质以及 生物活性。在农药品种中，氯代物和溴代物以及碘代物均具有不同的生物活性，例如，将烯 酰吗啉中的C1原子用F原子取代后的氟吗啉的两个异构体均具有很好的杀菌活性，而烯酰 吗啉则只有一个异构体具有杀菌活性。本课题组将具有诱导抗病活性的4-甲基-1，2,3-噻 二唑-5-甲酸乙酯中的甲基Η用Br原子取代后生成的4-溴甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯 则具有很好的杀菌活性。
[0003] 茚酮类化合物是有机合成的重要中间体，例如2-乙酰氧基二氢茚酮可用于有机合 成，而茚酮的结构广泛存在与天然产物和药物以及农药等生物活性分子中，其在有机发光 和光致变色以及燃料中也是重要的结构单元。
[0004] 本发明利用农药分子设计的原理，将卤素原子引入六氢茚酮先导结构中设计合成 了一类卤代六氢茚酮类化合物，并进行了系统的生物活性筛选，以期为新农药的创制提供 更多高效的侯选化合物。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是:提供新的溴代六氢茚酮类化合物的合成方法，提 供这类化合物调控农业、园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定 方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域的中应用。
[0006] 本发明解决该技术问题所采用的技术方案是:具有农业领域、园艺领域、林业以及 卫生领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性的溴代六氢茚酮类化合物的结构通式为I:
[0007]
[0008] 其中，R1选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、4_甲氧基苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_ 三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、 4-乙基苯基、4-甲基-1，2，3_噻二唑基、2-呋喃基、2-甲基-2-(4-氯苯基)-1-丙基、三氯甲 基、菊酰基、二氯菊酰基、4-氟苯乙基、2,6_二氯苯基、甲基、丙基、庚基、3,5_二氯苯基、3,5_ 二甲基、3-( 2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基、2，4-二甲基-1-苯基呲唑-3-基、环己基、2-氟 苯乙基、3,6_二氣卩此啶_2_基、5_乙基-1-甲基吡唑_3_基、2_氣苯乙基的基团、4_甲基_1，2， 3- 噻二唑-5-基、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基、3，4-二氯异噻唑-5-基;X选自F、Cl、Br、I;X1 选自？、(：1、8心1#选自？、(：1、8心1;似3选自^溴代丁二酰亚胺、1氯代丁二酰亚胺。
[0009] 本发明的溴代六氢茚酮类化合物I的合成方法如下：
[0010]
[0011] 其中，R1选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、4_甲氧基苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_ 三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、 4- 乙基苯基、4-甲基-1，2，3_噻二唑基、2-呋喃基、2-甲基-2-(4-氯苯基)-1-丙基、三氯甲 基、菊酰基、二氯菊酰基、4-氟苯乙基、2,6_二氯苯基、甲基、丙基、庚基、3,5_二氯苯基、3,5_ 二甲基、3-( 2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基、2，4-二甲基-1-苯基呲唑-3-基、环己基、2-氟 苯乙基、3,6_二氣吡啶_2_基、5_乙基-1-甲基吡唑_3_基、2_氣苯乙基的基团、4_甲基_1，2， 3-噻二唑-5-基、5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基、3，4-二氯异噻唑-5-基;X选自F、Cl、Br、I;X 1 选自？、(：1、8心1#选自？、(：1、8心1;似3选自^溴代丁二酰亚胺、1氯代丁二酰亚胺。
[0012] 具体分为以下步骤：
[0013] A.化合物III的制备：
[0014] 将3.2毫摩尔的化合物II加入100毫升两口瓶中，抽真空，注入氮气保护，然后加入 25毫升干燥的四氢呋喃溶液，冰盐浴下向反应瓶中缓慢滴加3.5毫摩尔乙烯基溴化镁，滴加 完毕后，冰盐浴搅拌20分钟，撤去冰浴，室温搅拌2小时，反应完全后，反应液加入20毫升饱 和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层，乙酸乙酯相再用饱和碳酸氢钠和 饱和氯化钠各洗涤一遍后经无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂，残余物经200~ 300目硅胶柱层析纯化得化合物III，洗脱剂为体积比是乙酸乙酯:60~90摄氏度馏分的石 油醚=6:1的混合液;用所得纯品计算收率，收率70% ;化合物III制备的量和反应容器的体 积按相应比例扩大或缩小。
[0015] B.化合物IV的制备：
[0016] 将0.76毫摩尔化合物III溶于20毫升干燥的四氢呋喃溶液中，然后加入2.27毫摩 尔硼氢化钠，冰浴下缓慢滴加3.04毫摩尔三氟化硼乙醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，冰浴 搅拌15分钟再撤去冰浴，然后室温搅拌2小时，停止反应后在冰浴下向反应瓶中缓慢滴加 4.6毫摩尔的Jones试剂，滴加完毕后在室温继续搅拌2小时，反应完全后，加入20毫升水，用 乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层，乙酸乙酯相再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤一 遍，乙酸乙酯相经无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂后，残余物经200~300目硅胶 柱层析纯化得化合物IV，洗脱剂体积比为乙酸乙酯:60~90摄氏度馏分的石油醚= 4:1的混 合液;用所得纯品计算收率，收率45% ;化合物IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩 大或缩小。
[0017] C.化合物V的制备：
[0018] 将1.9毫摩尔化合物IV溶于15毫升体积比为四氢呋喃与水为10:1的混合溶液中， 冰浴下向反应液中分批加入2毫摩尔硼氢化钠，加入完毕后，撤去冰浴，室温搅拌1小时，反 应完全后加入15毫升饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层，乙酸乙酯相 再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤一遍，乙酸乙酯相经无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩， 减压除去溶剂后，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得化合物V，洗脱剂为体积比是乙酸 乙酯:60~90摄氏度馏分的石油醚=3:1的混合液；用所得纯品计算收率，收率68% ;化合物 V制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0019] D.化合物VI的制备：
[0020] 将3.5毫摩尔化合物V溶于25毫升重蒸后的二氯甲烷中，抽真空，注入氮气保护，冰 浴下向反应瓶中加入14毫摩尔的三乙胺，然后缓慢滴加酰氯MCOCI，滴加完毕后，撤去冰 浴，室温搅拌过夜，反应完全后加入20毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取，分出二氯甲烷层，二氯 甲烷相再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤一遍，二氯甲烷相经无水硫酸镁干燥，抽滤， 浓缩，减压除去溶剂后，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得化合物VI，洗脱剂为体积比 是乙酸乙酯:60~90摄氏度馏分的石油醚=8:1的混合液;用所得纯品计算收率，收率90% ; 化合物VI制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0021] E.化合物VII的制备：
[0022]将0.7毫摩尔化合物VI溶于6毫升甲磺酸中，然后加入0.01毫摩尔五氧化二磷与 35-40摄氏度加热反应6小时，反应完全后加入20毫升水，用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯 层，乙酸乙酯相再用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤一遍，乙酸乙酯相经无水硫酸镁干 燥，抽滤，浓缩，减压除去溶剂后，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得化合物VII，洗脱 剂为体积比是乙酸乙酯：60~90摄氏度馏分的石油醚= 8:1的混合液；用所得纯品计算收 率，收率60% ;化合物VII制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0023] F.化合物I的制备：
[0024]当R1为PhJ1为Br、X2为Η时，化合物I的制备方法如下：
[0025]将7毫摩尔化合物VII溶于干燥的四氯化碳中，然后依次加入7.7毫摩尔Ν-溴代丁 二酰亚胺、0.07毫摩尔偶氮二异丁腈，于50摄氏度加热反应过夜，反应完全后，抽滤，浓缩， 减压除去溶剂，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得化合物I，洗脱剂为体积比为乙酸乙 酯:60~90摄氏度馏分的石油醚= 10:1的混合液；用所得纯品计算收率，收率50%;用Ν-氯 代丁二酰亚胺替代Ν-溴代丁二酰亚胺可以制备相应的氯代物;化合物I制备的量和反应容 器的体积按相应比例扩大或缩小。
[0026]当R1为PhJ1为Η、Χ2为Br时，化合物I的制备方法如下：
[0027] 将0.4毫摩尔化合物VII溶于15毫升干燥的乙腈中，然后依次加入0.44毫摩尔N-溴 代丁二酰亚胺，0.02毫摩三氟甲磺酸三甲基硅酯，加入完毕后，室温搅拌过夜，反应完全后 加入20毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取，用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯层，乙酸乙酯相再用 饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤一遍，乙酸乙酯相经无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩，减压 除去溶剂后，残余物经200~300目硅胶柱层析纯化得化合物I，洗脱剂为体积比是乙酸乙酯 :60~90摄氏度馏分的石油醚=10:1的混合液；用所得纯品计算收率，收率46% ;用N-氯代 丁二酰亚胺替代N-溴代丁二酰亚胺可以制备相应的氯代物;化合物I制备的量和反应容器 的体积按相应比例扩大或缩小。
[0028] G.本发明的溴代六氢茚酮类化合物I的杀菌活性测定：
[0029] 本发明的溴代六氢茚酮类化合物I的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具 体步骤为:取1.8毫克样品溶解在2滴N，N-二甲基甲酰胺中，即DMF中，然后用含有一定量吐 温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升 于培养皿内，再分别加入9毫升PDA培养基，摇勾后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升 灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上， 呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照 菌落