一种盐酸多奈哌齐晶型化合物及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐晶型及其制备方法。

背景技术：

盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride，DH)，中文化学名称为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，分子式为C₂₄H₂₉NO₃·HCl，分子量为415.96，CAS号为120011-70-3，盐酸多奈哌齐的分子结构式如下：

盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(CHE)抑制剂，为一种长效的阿尔茨海默病的对症治疗药，也是唯一的同时被美国FDA和英国卫生部药品管理局(MCA)批准上市的治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症的新药，与同类药物相比，盐酸多奈哌齐具有作用时间长、药效高、安全性高、药物不良反应小等特点。目前已在40多个国家和地区上市，其制剂有普通片、胶囊、分散片等。

不同晶型的药品，对于产品用药、销售和储藏都有重大的意义，而日本卫材制药公司在专利申请(WO9746526A1)中公开了盐酸多奈哌齐的六种不同形态的晶型，分别为盐酸多奈哌齐I、Ⅱ、III、Ⅳ、Ⅴ多晶型物和无定形态，其中盐酸多奈哌齐I晶型含有1摩尔左右的水分。又如专利CN1221404A和WO9746526A1中公开的盐酸多奈哌齐I晶型的水分含量均在5.2％～5.7％之间(相当于含有1摩尔左右的水)，对药物的使用和储存都有很大的影响。可见，现有的盐酸多奈哌齐I晶型大都含有水分。然而，现行的美国药典34版以后公布的盐酸多奈哌齐为无水物，水分含量要求小于0.4％，对于含有相当于1摩尔水的盐酸多奈哌齐I晶型来说，则无法达到美国现行药典的要求。

为了得到盐酸多奈哌齐无水I晶型，专利CN102060752A首次公开了一种盐酸多奈哌齐无水I晶型及其制备方法，仔细对比其公开的盐酸多奈哌齐无水I晶型的X-射线衍射图和专利CN1221404A中公开的盐酸多奈哌齐I晶型的X-射线衍射图，两者的2-Theta的位置峰有几处明显不同，可以看出其实际上可能是一种新的晶型，姑且以盐酸多奈哌齐无水I晶型命名；同时，专利CN102060752A还公开了该盐酸多奈哌齐无水I晶型的制备方法，将盐酸多奈哌齐多晶型或无定型盐酸多奈哌齐加入低级醇中在温度为-20℃～20℃的条件重结晶，在真空条件下冷却烘干，得到盐酸多奈哌齐无水I晶型。专利WO2010/071216A1报道了盐酸多奈哌齐晶型物F的制备工艺；专利US2004/0229914A1报道了盐酸多奈哌齐晶型物Ⅵ的制备工艺；专利US2006/0122226A1报道了盐酸多奈哌齐晶型物Ⅳ的制备工艺。专利CN101906066A涉及一种制备盐酸多奈哌齐I晶型的方法，该方法是将盐酸多奈哌齐溶于甲醇/异丙醚的混合溶剂中，搅拌析晶得到盐酸多奈哌齐I晶型湿品，再控制温度在25℃-60℃的条件下进行阶梯式升温真空干燥得到成品。虽然该方法得到的盐酸多奈哌齐I晶型中溶剂甲醇和异丙醚残留量较低，但是产品中水份含量问题并没有得到解决。

盐酸多奈哌齐在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，盐酸多奈哌齐多晶型的变化会改变其性质、质量和药效。因此，制备盐酸多奈哌齐的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。采用本发明的方法制备的盐酸多奈哌齐无水晶型在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。

技术实现要素：

为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种新的盐酸多奈哌齐晶型，其具有很好的稳定性，解决了现有技术中盐酸多奈哌齐应用过程中药物稳定性差的缺陷，提供新的晶型资源。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种盐酸多奈哌齐晶型化合物，其特征在于：该晶型化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在1.76、3.12、4.36、6.64、7.92、9.36、11.03、12.90、14.25、15.03、16.38、17.23、19.65、20.66、20.93、22.33、24.76、25.28、25.86、28.42、28.75、29.12、30.63和34.35处显示有特征衍射峰。所述的盐酸多奈哌齐晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明还提供了一种盐酸多奈哌齐晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)将盐酸多奈哌齐粗品溶于混合溶剂A，溶液搅拌加热后使盐酸多奈哌齐粗品全部溶解，至溶液澄清，趁热过滤；

b)将上述得到的溶液降温，当降至20～30℃时向溶液中按1.0～2.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B至出晶，析出晶体，继续降温至-10℃～-5℃，保温搅拌养晶至析晶完全；

c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到盐酸多奈哌齐结晶。

作为优选的，步骤a)中，所述混合溶剂A为二甲基亚砜和乙醇的混合溶剂，二甲基亚砜和乙醇的体积比为4～6:1。盐酸多奈哌齐和混合溶剂A的质量体积比为1:5～20。

作为优选的，步骤b)中，所述的混合溶剂B为乙醇和二氯甲烷的混合溶剂，乙醇和二氯甲烷的体积比为1:3～5。混合溶剂A与混合溶剂B的体积比为1:2～5。降温幅度为每分钟1℃～5℃，养晶温度为-10℃～-5℃，养晶时间为0.5～3h。

作为优选的，步骤c)中，真空干燥温度为40℃～60℃，干燥时间为3～10小时。

相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：

1、本发明所述的盐酸多奈哌齐晶型晶体单一，纯度更高，稳定性更好，溶解度较高，具有较高的溶出度和生物利用率。

2、本发明的晶型稳定性高，即使在较苛刻的储存条件下，也能够保持稳定，在随后的制剂制备和储存中不会改变。

3、本发明的制备方法简单，成本较低，容易实现规模化、工业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

图1是盐酸多奈哌齐新晶型的X-射线粉末衍射(XRD)谱图。

图2是盐酸多奈哌齐新晶型的TG-DSC图谱。

图3是采用本发明盐酸多奈哌齐新晶型制备的片剂在水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质中的溶出曲线。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：

取盐酸多奈哌齐15g于反应瓶中，加入300ml二甲基亚砜和乙醇的混合溶液(二甲基亚砜和乙醇的体积比为5:1)，加热至40℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至20℃(降温幅度为每分钟5℃)，向溶液中按1.0mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(乙醇和二氯甲烷的体积比为1:3)600ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每分钟1℃)，搅拌3h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥6h，得13.0g白色针状固体，收率86.3％。

相关分析试验：

1、X-射线粉末衍射测试：

仪器型号：BrukerD8ADVANCE；光源Cu-Ka40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ,连续扫描；扫描范围：0°～40°。实验结果：其X-射线粉末衍射谱图如图1所示，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在1.76°、3.12°、4.36°、6.64°、7.92°、9.36°、11.03°、12.90°、14.25°、15.03°、16.38°、17.23°、19.65°、20.66°、20.93°、22.33°、24.76°、25.28°、25.86°、28.42°、28.75°、29.12°、30.63°和34.35°处显示出特征衍射峰。与市售盐酸多奈哌齐样品和专利CN201310653382.3、CN201110026400.6、CN 97195263.9公开了盐酸多奈哌齐晶型的X-射线粉末衍射谱图谱比较，其图谱中衍射峰位置和强度完全不同，故其为一种新的晶型。

2、水分测定：用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为0.13％，由水分结果可以看出该物质不含有结晶水，不是水合物，其水分只是吸附水。

3、热分析和熔点测定：

对本发明制备的盐酸多奈哌齐晶体进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在150℃前没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在233.5℃处有放热峰。本品经熔点测定：233～234℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。

实施例2：

取盐酸多奈哌齐10g于反应瓶中，加入100ml二甲基亚砜和乙醇的混合溶液(二甲基亚砜和乙醇的体积比为6:1)，加热至50℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至25℃(降温幅度为每分钟5℃)，向溶液中按1.5mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(乙醇和二氯甲烷的体积比为1:3)300ml至出晶，继续降温至-10℃(降温幅度为每分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥4h，得9.06g白色针状固体，收率90.6％。所制得晶体的使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。

实施例3：

取盐酸多奈哌齐15g于反应瓶中，加入225ml二甲基亚砜和乙醇的混合溶液(二甲基亚砜和乙醇的体积比为4:1)，加热至45℃，搅拌溶清，趁热过滤；边搅拌，边降温至30℃(降温幅度为每分钟5℃)，向溶液中按2mL/min的流速加入预冷的混合溶剂B(乙醇和二氯甲烷的体积比为1:3)1125ml至出晶，继续降温至-5℃(降温幅度为每分钟1℃)，搅拌2h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥5h，得13.7g白色针状固体，收率91.5％。所制得的盐酸多奈哌齐晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。

实施例4：盐酸多奈哌齐晶型的光照实验

将实施例3所提供的盐酸多奈哌齐晶型均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节光照强度为4500±500Lx，30天后取样检测，并于0天的结果进行比照。结果见表1。

表1盐酸多奈哌齐结晶的光照实验

结果表明：未发生显著变化，在此条件下保持稳定。

实施例5：盐酸多奈哌齐晶型的高湿实验

将本发明实施例3所提供的盐酸多奈哌齐晶型开口置恒湿密闭容器中，在25℃于相对湿度(90±5)％条件下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。结果见表2。

表2盐酸多奈哌齐结晶高湿实验

结果表明：未发生显著变化，在此条件下保持稳定，几乎无引湿性。

实施例6：盐酸多奈哌齐晶型的高温实验

将本发明实施例3所提供的盐酸多奈哌齐晶型放置于密封铝箔袋中，置于60℃恒温干燥箱中，30天后进行检测，并于0天的结果进行比照。结果见表3。

表3盐酸多奈哌齐结晶高温实验

结果表明：未发生显著变化，在此条件下保持稳定。

实施例7：盐酸多奈哌齐晶型的加速实验

实验方法：按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的方法进行。将本发明实施例3所提供的盐酸多奈哌齐晶体分别放置于铝箔袋中，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温干燥箱中，1月、2月、3月和6月后分别进行取样检测，以考察其稳定性。结果见表4。

表4盐酸多奈哌齐结晶加速实验

结果表明，经6个月的加速试验，本发明本发明实施例3所提供的盐酸多奈哌齐晶体的各项质量指标均符合中国药典2010版标准要求，有关物质含量低，各指标均无明显变化，本品质量稳定性好。将加速试验6个月的样品进行X-射线粉末衍射测试，X-射线衍射图谱未发生明显变化。

实验例8：溶解度对比试验品：本发明实施例1-3所制备的样品；

对照品1是市售盐酸多奈哌齐原料药(经检验，其X-粉末衍射图谱同CN 97195263.9的多晶Ⅲ相一致)；对照品2是参照专利CN201310653382.3制备的盐酸多奈哌齐晶型。对照品3是参照专利CN201110026400.6制备的盐酸多奈哌齐晶型。

测定方法：将过量的试验品和对照品置于50ml锥形瓶中，加入30ml蒸馏水，25℃恒温搅拌72小时，取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表5：

表5本发明晶型与现有技术晶型在水中的溶解度对比

从表5可以看出，25℃下，本发明盐酸多奈哌齐晶体化合物在水中的溶解度与现有技术相比，有显著提高。

实施例9：体内外溶出度一致性评价

盐酸多奈哌齐是多晶型药物，不同企业原料由于晶型不同，其在水中溶解特性也有差异，为避免由于同一药物不同晶型的特性导致溶出速率、溶解度存在差异，而影响生物利用度或治疗的有效性，通常对制剂进行体内外溶出度一致性评价，以确保药品使用的安全性和有效性。

将本发明的盐酸多奈哌齐晶型按原研处方制备片剂(规格:5mg)，按照文献的方法(罗晓茹，等.不同厂家盐酸多奈哌齐片体外溶出曲线比较.解放军药学学报.2015,31(6):516-517.)，分别以水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，进行实时溶出曲线测定，结果如附图3所示。结果：采用本发明的新晶型制备的盐酸多奈哌齐片在常规4种介质中均表现出良好的溶出行为，15min的溶出度均大于85％，认为药物的生物利用度不受溶出行为的限制。并经结果比对，采用本发明晶型的盐酸多奈哌齐片，在前15分钟内的溶出速度比原研制剂(商品名:安理申)稍快，与原研制剂的溶出曲线相一致。