纯化在非离子x-射线造影剂的合成中的中间体的供选方法
【专利摘要】本发明描述了生产5?乙酰氨基?N,N'?双(2,3?二羟基丙基)?2,4,6?三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)的供选的连续下游方法。化合物A是在碘克沙醇和碘海醇的生产中的关键中间体，碘克沙醇和碘海醇是销量最大的非离子X?射线造影介质剂中的两种。
【专利说明】
纯化在非离子X-射线造影剂的合成中的中间体的供选方法
技术领域
[0001] 概括地讲，本发明设及非离子X-射线造影剂。其还设及生产在非离子X-射线造影 剂的合成中使用的中间体的供选方法。具体地讲，其设及用于生产在舰克沙醇和舰海醇的 生产中的关键中间体5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-^舰间苯二甲酯胺 ("化合物A")的供选的下游方法，舰克沙醇和舰海醇是销量最大的非离子X-射线造影介质 剂中的两种。
[0002] 发明背景 非离子X-射线造影剂构成大量生产的一类非常重要的药物化合物。5-阳-(2,3-二径基 丙基）-乙酷氨基]-N，N'-双（2,3-二径基丙基）-2,4,6-^舰-间苯二甲酯胺（"舰海醇 (iohexoir)、5-[N-(2-^基-3-甲氧基丙基）乙酷氨基]-N，N'-双（2,3-二径基丙基)-2,4， 6-S舰-间苯二甲酯胺r舰喷托(iopentol r )和1，3-双（乙酷氨基)-N，N' -双[3，5-双(2，3-二径基丙基-氨基幾基)-2,4,6-S舰苯基]-2-径基丙烷（"舰克沙醇（iodixanoir)是运类 化合物的重要实例。它们通常含有一个或两个=舰化苯环。
[0003] 非离子X-射线造影剂的工业生产包括多步化学合成。为了降低最终产物的成本， 关键的是优化每步的产率。在大规模生产中即使产率的少许增加也会引起显著的节约。具 体地讲，舰是在所述方法中最昂贵的试剂之一。因此，特别重要的是包括舰化化合物的各合 成中间体在几乎没有副产物和最少浪费的情况下得到高产率。此外，在提供满足规章规定 例如在美国药典中表述的那些的最终药物物质中反应中间体的改进的纯度特别是在合成 的后阶段是必要的。除了经济和规章方面的考虑，工业方法的环境影响正在成为合成程序 的设计和优化中日益显著的因素。
[0004] 可制备舰克沙醇（1,3-双（乙酷氨基）-N，N'-双[3,5-双（2,3-二径基丙基氨基幾 基)-2,4,6-S舰苯基]-2-径基丙烷)的一种方法根据W下方案1从5-硝基间苯二甲酸开始。 还参见美国专利号6,974,882。作为已经公认的乙酷化方法的一部分，使中间体5-氨基-N， N' -双（2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲酯亚胺）r化合物B")乙酷化W给出过 乙酷化的5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")。 接着使过乙酷化的化合物A脱乙酷化W除去在先前乙酷化反应期间形成的0-乙酷基，W给 出化合物A。在脱乙酷化之后，可纯化化合物A(例如，通过结晶）。随后可分离纯化的化合物 A。随后可将分离的化合物A干燥W便储存或者可将其直接用于舰克沙醇的生产中（例如，化 合物A在环氧氯丙烷存在下二聚引起形成舰克沙醇）。
[0005] 因此，化合物B转化成化合物A是小规模生产舰克沙醇和工业规模生产舰克沙醇两 者中的一个关键且重要的步骤。乙酸酢 存在用于工业规模生产例如5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-立舰间苯 二甲酯胺（"化合物A")的中间体的有效且高效的方法的需要。如下所述的本发明通过提供 用于生产化合物A的供选的下游半连续方法回答了运一需要，所述方法给出产率的显著增 加 W及能量消耗和加工时间的显著降低。
[0006] 附图简述 图1说明了包含由本文所述的供选乙酷化方法产生的粗化合物A的溶液的下游连续加 工和5-乙酷氨基-N，N' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺r化合物A")的简 单结晶化。
[0007] 图2说明在具有供选的乙酷化而没有5-乙酷氨基-N，N'-双（2,3-二径基丙基)-2， 4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的结晶和干燥的情况下在脱乙酷化之后的溶液的下游 连续加工。
[000引发明概述 本发明提供使5-氨基-N，N ' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲酯胺）r化 合物B")乙酷化W形成化合物A的供选方法，接着是用于生产5-乙酷氨基-N，N'-双（2,3-二 径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的供选的连续下游方法，其包括沉淀、纯 化(比如，分离系统例如微滤或离屯、、膜滤系统(例如，纳滤系统））和干燥。
[0009] 本发明提供使5-氨基-N，N ' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲酯胺） ("化合物B")乙酷化W形成化合物A的供选方法，接着是用于生产5-乙酷氨基-N，N'-双(2， 3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的供选的连续下游方法，其包括膜 滤系统(例如，纳滤系统），而不需要结晶和干燥。
[0010] 本发明提供用于生产5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二 甲酯胺（"化合物A")的供选的连续下游方法，其包括沉淀、纯化(比如，分离系统例如微滤或 离屯、机、膜滤系统(例如，纳滤系统））和干燥。
[ocm]本发明提供用于生产5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-立舰间苯二 甲酯胺（"化合物A")的供选的连续下游方法，其包括膜滤系统(例如，纳滤系统），而不需要 结晶和干燥。
[0012] 本发明提供如下方法，其包括W下步骤： (i) 使5-氨基-N，N ' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物护）与 乙酸酢/乙酸的混合物反应W形成第一浆料； (ii) 将所述第一浆料加热到约60°C; (iii) 将酸催化剂(优选对甲苯横酸(PTSA)) W使得反应溫度维持在约65-85°C的溫度 范围内的速率加到所述浆料中； (iv) 将脱乙酷化剂加到步骤（iii)的反应混合物中W形成包含化合物A的反应混合 物； (V)纯化包含化合物A的步骤(iv)的反应混合物，其中所述纯化步骤包括W下步骤： (Vi)使包含化合物A的步骤(iv)的所述反应混合物通过分离系统W产生第二浆料和 液体； (Vii)收集步骤(Vi)的第二浆料并重复步骤(V); (Viii)收集步骤(Vi)的液体并使其通过膜滤系统； (ix)收集步骤(Viii)的保留物并重复步骤(V);和 (X)连续地重复步骤(v)-(ix)。
[0013] 根据本发明的方法，所述方法还可包括W下步骤：（Xii)干燥包含化合物A的步骤 (iv)的反应混合物。
[0014] 本发明提供W下方法，其包括W下步骤： (i) 使5-氨基-N，N ' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物护）与 乙酸酢/乙酸的混合物反应W形成浆料； (ii) 将所述浆料加热到约60°C ; (iii) 将酸催化剂(优选对甲苯横酸(PTSA)) W使得反应溫度维持在约65-85°C的溫度 范围内的速率加到所述浆料中； (iv) 将脱乙酷化剂加到步骤（iii)的反应混合物中W形成包含化合物A的反应混合 物； (V)纯化包含化合物A的步骤(iv)的反应混合物，其中所述纯化步骤包括W下步骤： (Vi)使包含化合物A的步骤(iv)的所述反应混合物通过膜滤系统； (Vii)收集步骤(Vi)的保留物并重复步骤(V);和 (Viii)连续地重复步骤(v)-(vii)。
[0015] 根据本发明的方法，所述膜滤系统包括如本文所述的纳滤系统。
[0016] 根据本发明的方法，所述方法还可包括W下步骤:使包含化合物A的步骤(iv)的反 应混合物烷基化。
[0017] 根据本发明的方法，所述方法还可包括W下步骤:使包含化合物A的步骤(iv)的反 应混合物双烷基化或二聚。
[001引发明详述 在公认的工业规模方法中，将化合物B加到乙酸酢和乙酸的混合物中。随后将所得浆料 加热到大约60°C。当达到所述溫度时，酸催化剂(例如，对甲苯横酸(PTSA)(S)) W催化量一 次性加入。尽管在反应器夹套中最大程度地冷却，但是反应混合物的溫度由于放热的乙酷 化反应而迅速增加到约120-125°C。乙酷化反应的主要部分将相应地在120-125°C下发生。 由于该高反应溫度，除了化合物A之外，还形成相当水平的W下副产物1、11和III:
[0019] 根据本发明，提供供选的乙酷化方法。根据本发明，将化合物B加到乙酸酢和乙酸 的混合物中。随后将所得浆料加到大约6(TC。在该溫度下，加入催化量的酸催化剂。合适的 酸催化剂的实例例如包括横酸例如甲横酸、对甲苯横酸(PTSA);和硫酸。其中，优选对甲苯 横酸(PTSA)。根据本发明，所述酸催化剂可作为固体或作为溶液加入。适合形成运种溶液的 溶剂的实例包括乙酸、乙酸酢或乙酸和乙酸酢的混合物。所述添加在控制溫度的同时小屯、 地执行。在一个实施方案中，所述PTSA作为固体分若干部分加入。在一个实施方案中，所述 PTSA作为溶液加入，在所述溶液中，将PTSA溶解于少量的乙酸中。在一个实施方案中，所述 PTSA作为溶液加入，在所述溶液中，PTSA溶解于少量的乙酸酢中。在一个实施方案中，所述 PTSA作为溶液加入，在所述溶液中，PTSA溶解于少量的乙酸和乙酸酢的混合物中。优选为 PTSA的酸催化剂的添加速率/速度使得最大反应溫度维持在约65-85°C。
[0020] 在一个优选的实施方案中，优选为PTSA的酸催化剂的添加速率/速度使得最大反 应溫度维持在约70-80°C。
[0021] 根据本发明，随时间加入优选为PTSA的酸催化剂W控制溫度，与公认的乙酷化方 法相比较，生产出如本文所述的包含具有少量的副产物的过乙酷化化合物A的反应混合物。 包含过乙酷化化合物A的反应混合物随后可使用脱乙酷化剂脱乙酷化。对于所使用的脱乙 酷化剂的性质没有特别的约束，在此可等价地使用在常规反应中通常使用的任何脱乙酷化 剂。合适的脱乙酷化剂的实例包括水性无机碱，包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钢、碳酸钟或 碳酸裡;和碱金属氨氧化物，例如氨氧化钢、氨氧化钟或氨氧化裡。其中，优选碱金属氨氧化 物，特别是氨氧化钢或氨氧化钟且最优选氨氧化钢。例如，包含过乙酷化化合物A的反应混 合物可通过加入例如氨氧化钢的碱脱乙酷化W形成化合物A，其随后又可通过本领域已知 的技术纯化(例如，结晶)并分离。
[0022] 根据本发明，作为本文所述的供选的乙酷化方法的结果，副产物的分布得W改进， 运使得可W简化5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化 合物A")的后脱乙酷化纯化并W较高产率分离纯化的化合物A。
[0023] 如上所述，副产物在5-氨基-N，N ' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲 酷胺）（"化合物B")的乙酷化期间形成。在公认的乙酷化方法中，形成的副产物处于需要结 晶步骤W将其从5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化 合物A")中除去的水平下，之后在例如舰克沙醇和舰海醇的X-射线造影介质剂的合成中使 用化合物A。如果不执行结晶步骤，则在所述方法中随后需要包括另外的纯化步骤，运导致 生产成本更高，运对于工业规模的生产是不理想的。
[0024] 业已发现，在原始乙酷化方法的情况下在结晶之前作为HPLC[面积％]测得的5-乙 酷氨基-N，N'-双（2,3-二径基丙基）-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的纯度为 97.7%，而在本文所述的供选乙酷化方法的情况下在结晶之前作为HPLC[面积％]测得的纯度 为99.2%。所述供选的乙酷化方法降低副产物的形成。
[00巧]在供选的乙酷化方法中，工艺溫度从约115-125 °C降到约65-85 °C且在工艺溶液中 在乙酸酢和乙酸之间的比率也显著降低。表1汇总了在副产物分布和原始乙酷化方法和供 选乙酷化方法之间相应HPLC[面积％]方面的改变。
[0026] 表1:在原始乙酷化和供选乙酷化的情况下在结晶之前的副产物
在公认的乙聯化万巧中，盐副产物（例如，氯化钢和乙酸钢）在结鹿和巧滤步徽期间从 5- 乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")中除去。溶 液的抑和溫度处于严格控制之下。加入晶种W控制结晶在一定的pH和溫度下执行。将pH调 节到约2.0-8.0，优选为约5.0-8.0且最优选为约7。将溫度维持在约10-25°C下，优选在约20 °(：下。随后，让结晶工艺运行大约24小时，之后将浆料小屯、地转移到压滤机中。在压滤机中， 除去母液。随后，将滤饼小屯、地揽拌，之后施用洗液。滤饼在过滤器上通过鼓吹极大量的热 气经过滤饼而部分地干燥。在压滤机上的总停留时间为大约24小时。随后将部分干燥的滤 饼转移到间接分批干燥器中。随后将干燥的5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4， 6- S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")研磨W破坏在干燥期间产生的结块。
[0027] 本发明现在提供了消除对于公认的结晶步骤的需要的两种供选的连续纯化方法。 本发明的纯化方法中的每一种可与公认的乙酷化方法或供选的乙酷化方法一起使用。在一 个优选的实施方案中，在本文所述的供选的乙酷化方法之后使用纯化方法中的每一种。
[0028] 也已发现化合物A的纯化可通过使用膜滤实现，其中低分子量副产物和盐收集在 渗透物中且5-乙酷氨基-N，N'-双（2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物 A")收集在保留物中。
[0029] 根据本发明的方法，所述分离系统可为能够在如本文所述使液体通过膜滤系统之 前提供尽可能没有颗粒的液体的任何分离系统。在本发明的一个实施方案中，所述分离系 统包括微滤系统（例如，错流微滤）。在本发明的一个实施方案中，所述分离系统包括离屯、 机。根据本发明，可使用本领域已知的任何微滤系统。根据本发明，可使用能够从液体中分 离出颗粒的任何离屯、机(例如，谨析离屯、机）。
[0030] 根据本发明，合适的"膜滤系统"包括本领域已知的任何膜滤技术。在本发明的一 个实施方案中，所述膜滤系统包括纳滤系统。可使用在本领域已知的任何纳滤系统。
[0031] 本发明的供选的连续下游方法使5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-=舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的总产率增加、工艺时间和劳动成本减少。本发明的供选的 连续下游方法还提供通过除去在公认的乙酷化方法中使用的复杂且手动的结晶和分离步 骤W形成如上所述的化合物A的稳定化方法的优势。
[00扣]供选方法1: 在图1中例示的供选方法1包括简单的沉淀步骤，W降低在包含所要化合物A的溶液中 的抑和粘度。5-乙酷氨基-N，N ' -双（2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺r化合物 A")的粒径和分布不像在公认的乙酷化方法中那样关键，因为没有滤饼将要处理。
[0033] 在沉淀之后，如果需要，则浆料可使用本领域已知的适当颗粒-液体分离技术(例 如，错流微滤或谨析离屯、机)过滤W将反应混合物分离成5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基 丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")固体(即，浆料)和液体。使除去的固体(即，浆 料)循环回到反应器中。执行浆料的去除W保护液体通过的膜滤系统(例如，纳滤膜)并增加 其容量。
[0034] 得自分离系统的液体含有溶解的5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-=舰间苯二甲酯胺（"化合物A")、盐和副产物。所述液体随后通过膜滤系统(例如，错流型纳 滤膜），所述膜滤系统耐中性至酸性抑下的甲醇，且具有使作为盐收集在渗透物中的低分子 量副产物(< 大约300道尔顿)或小分子W及少量的5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")通过的截留值。膜滤系统(例如，纳滤膜)将5-乙酷氨 基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-立舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的产率损失降到就 像将其分离到保留物中一样的最低程度，同时有效地除去在渗透物中的副产物。由膜滤系 统生成的保留物含有大部分的5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二 甲酯胺（"化合物A")并将其返回到反应器中。
[0035] 在保留物中的任何剩余盐及其他低分子量副产物可用甲醇、水或其混合物除去。 甲醇、水或其混合物在溶液循环期间经由各自如本文所述的分离系统和膜滤系统加到反应 器中。监测在反应器中的体积和抑W保持优化膜滤的合适条件。
[0036] 为了进一步降低副产物的量，副产物在其中浓缩的那部分液体可任选作为母液从 系统中除去，参见图1。
[0037] 当已经达到盐和副产物的水平时，产物浆料可通过停止向反应器中加入甲醇而进 一步浓缩，同时仍然经由分离系统和膜滤系统进行溶液的循环。连续地执行该供选的下游 方法，直至在得到的干燥化合物A中，盐的水平不大于(NMT) 1.5重量%且副产物的水平不大 于2.0面积％。
[0038] 化合物A-旦达到了运一纯度分布，其可使用连续的直接干燥器干燥W给出5-乙 酷氨基-N，N'-双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")的无结块粉末， 其随后可接着储存。根据本发明，该供选的方法1可自动进行。
[0039] 供选方法2: 在供选的方法2中，如在图2中说明，将在脱乙酷化之后的粗反应溶液进料到反应器中 并保持在抑〉11下，W使5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲酯 胺r化合物A")溶解。为了制备在舰海醇和舰克沙醇的合成中直接使用的溶液，在溶液中的 水必须被例如甲醇的溶剂替代，而例如甲醇的溶剂继而可在具有耐溶剂和高抑的适当截留 的膜的纳滤系统中任选地被2-甲氧基乙醇替代。盐和低分子量副产物收集在渗透物中。5-乙酷氨基-N，N ' -双(2，3-二径基丙基)-2，4，6-S舰间苯二甲酯胺（"化合物A")收集在保留 物中。纳滤系统的使用允许5-乙酷氨基-N，N'-双(2,3-二径基丙基)-2,4,6-S舰间苯二甲 酷胺（"化合物A")的浓度调节，之后将其返回到反应器中。通过调节浓度和工艺时间，可优 化生产能力和投资成本/操作成本。供选方法2继续直至在化合物A溶液中盐的水平不超过 1.5重量%且副产物的水平不超过2.0面积％。
[0040] -旦达到了化合物A的运一浓度分布，则可将化合物A直接用于分别经由烷基化和 双烷基化(二聚)合成例如舰海醇和舰克沙醇的X-射线造影介质剂。供选方法2消除了对于 如在公认的方法中和在供选方法1中使用的干燥步骤的需要。因为可消除干燥步骤，所W供 选方法2还提供了对于储存化合物A的需要的优势。根据本发明，该供选方法2可自动进行。
[0041] 如在表2中说明，与公认的原始方法相比较，供选方法1和供选方法2提供了媳美的 品质和产率。另外，所述方法提供了改进能源节约和减少总生产时间的优势。
[0042] 表2:经改变的方法中的关键参数的改变
【主权项】
1. 方法，其包括以下步骤： (i) 使5-氨基-N，N ' -双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺（"化合物B"）与 乙酸酐/乙酸的混合物反应以形成第一浆料； (ii) 将所述第一浆料加热到约60°C; (iii) 将酸催化剂以使得反应温度维持在约65-85°C的温度范围内的速率加到所述浆 料中； (iv) 将脱乙酰化剂加到步骤（iii)的反应混合物中以形成包含化合物A的反应混合 物； (v) 纯化包含化合物A的步骤(iv)的反应混合物，其中所述纯化步骤包括以下步骤： (vi) 使包含化合物A的步骤（iv)的所述反应混合物通过分离系统以形成第二浆料和 液体； (vii) 收集步骤(vi)的第二衆料并重复步骤(v); (viii) 收集步骤(vi)的液体并使其通过膜滤系统； (ix) 收集步骤(viii)的保留物并重复步骤(v);和 (X)连续地重复步骤(v)-(ix)。2. 根据权利要求1的方法，其中所述分离系统包括微滤系统或滗析离心机。3. 根据权利要求1的方法，其中所述膜滤系统包括纳滤系统。4. 根据权利要求1的方法，其中所述分离系统包括微滤系统或滗析离心机且所述膜滤 系统包括纳滤系统。5. 根据权利要求1-4中任一项的方法，其中重复步骤(X)，直至在所得到的干燥化合物A 中盐的水平不大于(NMT) 1.5重量%且副产物的水平NMT 2.0面积％。6. 根据权利要求1-4中任一项的方法，其还包括以下步骤： 干燥包含化合物A的步骤(iv)的反应混合物。7. 根据权利要求5的方法，其还包括以下步骤： 干燥包含化合物A的步骤(iv)的反应混合物。8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述酸催化剂为磺酸。9. 根据权利要求8的方法，其中所述酸催化剂为对甲苯磺酸(PTSA)。10. 根据权利要求9的方法，其中所述PTSA以催化量作为固体加入。11. 根据权利要求9的方法，其中所述PTSA以催化量作为PTSA溶解于少量乙酸酐中的溶 液加入。
【文档编号】C07C23/24GK105873898SQ201480066348
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月8日
【发明人】T.哈兰德, A.阿斯基尔森, R.卡莱贝格, S.西拉拉希, A.M.法布罗特, I.D.萨努姆
【申请人】通用电气医疗集团股份有限公司