专利名称：非离子x射线造影剂的合成中的连续乙酰化工艺的制作方法
技术领域：
概言之，本发明涉及非离子X射线造影剂的大规模合成。它进一步涉及合成5-乙 酰氨基-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)的改进的 方法，该化合物是工业制备非离子X射线造影剂中的中间体。具体而言，它涉及用于乙酰化 以及随后过量乙酰化试剂的除去的连续工艺。
背景技术：
非离子X射线造影剂构成了非常重要的一类大量生产的药用化合物。5-[N_(2， 3_ 二羟基丙基)_乙酰氨基]-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二酰胺 (“碘海醇”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-双(2，3_二羟基丙基)-2， 4，6-三碘-间二甲酰亚胺(“碘喷托”)和1，3_双(乙酰氨基)-N，N'-双[3，5-双(2， 3_ 二羟基丙基-氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇”)是这样的化 合物重要的实例。这些化合物通常包含一个或者两个三碘化的苯环。具体而言，以商标名Visipaque 销售的碘克沙醇是在诊断χ射线方法中最广泛 使用的试剂之一。它是由在挪威林德斯内斯角的GEHealthcare大量生产的。碘克沙醇的 工业生产包括如下面的方案1所示的多步化学合成。还可参见美国专利No. 6，974，882。为 了降低最终产品的成本，关键是优化每一个合成步骤。甚至在反应设计中小的改进都会导 致在大规模生产中明显的节约。工业化规模合成的乙酰化步骤中，将5-氨基-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2， 4，6_三碘间苯二酰胺(“化合物B”)乙酰化以制备5-乙酰氨基-Ν，Ν'-双(2，3_ 二羟基 丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物Α”)，使用乙酸酐作为乙酰化试剂。本发明涉及 用于化合物B的乙酰化和随后过量乙酸酐的除去的连续工艺。H2
HO
人口
ICl
OH
HO
1-氨基-2,3-丙
OH
ΗΟ^Λ^Ν
O I
化合物B方案1附图简述
图1是本发明的一个示范性实施方式的示意图
发明内容
本发明提供制备化合物A的工业方法。具体而言，使用了连续的工艺，包含步骤 (1)在约40°c-约70°C的温度下，在第一连续搅拌罐式反应器中乙酰化5-氨基-N，N'-双 (2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物B”)； (2)在约70°C _125°C的温度 下，在第二连续搅拌的罐式反应器中乙酰化化合物B ； (3)在约70°C -约100°C的温度下，在 约50毫巴-约150毫巴的压力下除去乙酸酐和乙酸；和(4)加入甲醇，同时在常压下蒸馏 除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。本发明的另选的连续工艺包含步骤(1)在管状反应器中乙酰化化合物B，其中反 应在约40°C -约70°C的温度下开始，在约70°C -125°C的温度下结束；(2)在约70°C -约 100°C的温度下，在约50毫巴-约150毫巴的压力下除去乙酸酐和乙酸；和(3)加入甲醇， 同时在常压下蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。
具体实施例方式在批量工艺中，所有操作都在同一反应器中连续进行。因此，批生产中生产能力的 增加要求非常大的反应器容量和相应增加的资金投入。另一方面，连续工艺的每一步操作 都具有专用的设备，混合物在生产线内从一步操作中转移到另一步操作中。所有操作每时 每刻连续运转，并且体系处于稳定的状态。因此，连续生产工艺需要更小的设备容量和投资以达到相同的生产能力。另外，连续操作给予产品较少变化的质量。尽管是理想的，但是连 续体系设计更加复杂，并且对单一产品和产率具有高度专一性。本发明中，我们发现通过使用一些连续步骤可以使乙酰化工艺和过量乙酸酐的除 去连续进行。首先，乙酰化反应是非均相反应，在反应中可溶性有限的起始物(化合物B) 在乙酰化时溶解。反应也强烈放热，因此控制反应温度很重要。本工艺的一个实施方式中，使用两个连续搅拌罐式反应器(CSTRs)。在第一 CSTR 中，乙酰化在约40°C -约70°C的温度下进行，优选约50°C -约65°C。在第二 CSTR中，乙酰 化在约70°C -约125°C、优选约100°C -约120°C的温度下进行。蒸馏塔最适合连接到第二 CSTR上，目的是为了最小化过量的乙酸酐。不使用蒸馏塔同样也可以蒸馏除去乙酸酐/乙 酸。通过蒸馏塔，将乙酸(乙酰化反应的副产物)连续蒸馏除去。具体而言，乙酸的沸点是 19°C，低于乙酸酐的沸点，并且没有共沸混合物。通过冷却套、冷却螺管、外部冷却回路或通 过减压条件下沸腾可以有效地控制体系的温度。在稳定状态下，只能保留非常低的乙酸浓 度。或者，乙酰化反应可以在管状反应器中进行，所述管状反应器可以分成两部分以 控制反应温度初始加热部分和冷却部分。在管式流设计中，乙酰化反应可以在约40°C -约 70°C的温度下开始，在约70°C -约125°C的温度下停止。其次，考虑到乙酸酐的除去步骤，本连续工艺包括在约70°C -约100°C的温度下、 在约50毫巴-约150毫巴的压力下除去乙酸酐和乙酸。来自本步骤的产物中所获得的过 度乙酰化的化合物A的浓度通常达到了物理条件(例如，溶液粘度)允许的上限。例如，浓 度可以减低到对于每千克在稳定状态下加入到第一反应器中的化合物B为约1升反应混合 物。再次，加入甲醇，并且同时在常压下蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。加入甲醇 (沸点65°C)的目的是酯化在蒸馏乙酸后仍然存在的残留乙酸酐。将形成的乙酸甲酯作为 与甲醇形成的共沸物(沸点57°C，81w% MeOAc)蒸馏除去。在该步骤中，将高沸点的乙酸酐 转化成低沸点的衍生物(乙酸甲酯)，乙酸甲酯在不影响剩余反应混合物的情况下易于被 除去。乙酸酐的酯化作用同样也放热并且在批模式中引起控制问题。这些问题通过在加入 甲醇的同时蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯在连续模式中得到解决。本发明通过下面的实施例来进一步说明，该实施例不解释为将本发明限制于此处 所述的具体的程序。实施例实施例1在如图1所示的连续设备中，将化合物B悬浮于乙酸酐和乙酸的混合物中(5-15% (ν/ν)，约1.5-3.0升混合的乙酸酐和乙酸每千克化合物B)。在不同的温度下(55°C和 120°C )，乙酰化反应分两步在连续搅拌的罐式反应器中进行，停留时间为约0-2小时。过量 的乙酸和乙酸酐在连续蒸发的体系中通过蒸馏除去。用甲醇稀释粘性残留物(甲醇与残留 的乙酸酐反应，还与衍生自化合物B的0-乙酰基反应)，在约50-60°C时通过常压蒸馏连续 除去所得乙酸甲酯。就化合物A而言，所得粗反应混合物的HPLC纯度为约98%。所有上述讨论和/或引用的专利、期刊文章和其它文件均通过引用结合到本文 中。
权利要求
用于5 乙酰氨基 N，N′ 双(2，3 二羟基丙基) 2，4，6 三碘间苯二酰胺(“化合物A”)的工业制备的工艺，所述工艺包含下列贯序的和连续的步骤(1).在约40℃ 约70℃的温度下，在第一连续搅拌罐式反应器中乙酰化5 氨基 N，N′ 双(2，3 二羟基丙基) 2，4，6 三碘间苯二酰胺(“化合物B”)，(2).在约70℃ 125℃的温度下，在第二连续搅拌罐式反应器中乙酰化化合物B，(3).在约70℃ 约100℃的温度下，在约50毫巴 约150毫巴的压力下除去乙酸酐和乙酸，并且(4).加入甲醇，并同时在常压下蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。
2.用于5-乙酰氨基-N，N'-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化 合物A”)的工业制备的工艺，所述工艺包含下列贯序的和连续的步骤(1).在管状反应器中乙酰化5-氨基-N，N'-双(2，3_二羟基丙基)-2，4，6_三碘间苯 二酰胺(“化合物B”)，其中所述反应在约40°C-约70°C的温度下开始，在约70°C-125°C 的温度下停止，(2).在约70V-约100°C的温度下，在约50毫巴-约150毫巴的压力下除去乙酸酐和 乙酸，并且(3).加入甲醇，并同时在常压下蒸馏除去甲醇和乙酸甲酯的混合物。
全文摘要
本发明涉及合成5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物A”)的改进的方法，该化合物是工业制备非离子X射线造影剂中的中间体。具体而言，本发明涉及5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二酰胺(“化合物B”)的乙酰化以及随后的乙酸酐的除去的连续工艺。
文档编号C07C231/24GK101962337SQ20101024117
公开日2011年2月2日 申请日期2010年7月21日 优先权日2009年7月21日
发明者J·瑟文卡, K·赫塞恩 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司