一种新的头孢噻肟钠化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新的头孢噻肟钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。该新的头孢噻肟钠化合物，其X-射线粉末衍射图谱中在2θ为5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°处显示特征峰，差示扫描量热图谱在155℃-165℃有一个吸热峰。该新的头孢噻肟钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的头孢噻肟钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定36小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【专利说明】
一种新的头孢噻肟钠化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢噻肟钠化合物 及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢噻〇亏钠 (Cefotaxime Sodium)，化学名称：（6R，7R)-3-[(乙酰氧基）甲头孢噻 肟钠注射针剂头孢噻肟钠注射针剂基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式为C 16H16N5Na〇7S2，分子量为 477.45。化学结构式：
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[0004] 头孢噻肟钠为第三代半合成头孢菌素，抗菌谱广，对革兰阴性菌的作用更强，对大 肠埃希菌、奇异变形杆菌白细胞白细胞、克雷伯菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴 性菌有强大活性。对普通变形杆菌和枸橼酸杆菌属亦有良好作用。对铜绿假单胞菌和产碱 杆菌无抗菌活性。对流感杆菌、淋病奈瑟菌(包括产β内酰胺酶株）、脑膜炎奈瑟菌和卡他莫 拉菌等均有强大作用。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较差，对溶血性链球菌、肺炎链球菌等 革兰阳性球菌的活性强。
[0005] 临床上主要用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败 血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢噻肟可以 作为婴幼儿脑膜炎的选用药物。
[0006] 注射用头孢噻肟钠是头孢噻肟钠的无菌粉未，无辅料，其性状为白色至微黄色结 晶或粉末，无臭或微有特殊臭。静脉滴注注射液的调配:溶于灭菌注射用水中。头孢噻肟钠 在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。但其水溶液很不稳定，室温下保存不超过 18小时，4°C冰箱中可存放5天，这就给临床使用带来诸多不便。
[0007] 头孢噻肟钠稳定性较差，其酰胺侧链、内酰胺环以及乙酰基三个部位都可能发生 降解，遇水易水解，碱、酸和温度升高均能促进其水解，长期放置会出现含量降低、流动性下 降等问题。现有技术中也有一些关于头孢噻肟钠结晶方法的研究来解决上述问题，专利 CN201310265608.2公开了一种头孢噻肟钠的结晶方法，该方法制备得到的头孢噻肟钠晶体 的稳定性得到一定改善，但还是不够理想，易产生杂质，会增加药物不良反应的发生。
[0008] 因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更方便、更安全的注射用头孢噻肟钠产 品。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的头孢噻肟钠化合物，该头 孢噻肟钠化合物是一种不同于现有技术的新晶型的头孢噻肟钠化合物，并通过实验证实， 该新的头孢噻肟钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了 用药的安全性。
[0010] 为实现本发明目的，采用以下技术方案：
[0011] 本发明提供一种如式(I)所示的新的头孢噻肟钠化合物：
[0013] 所述新的头孢噻肟钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中 在29为5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°处显示特征峰。
[0014] 上述一种新的头孢噻肟钠化合物，该新头孢噻肟钠化合物的差示扫描量热图谱在 155°C_165°C有一个吸热峰。
[0015] 上述一种的新头孢噻肟钠化合物，该新头孢噻肟钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得 到的)(-射线粉末衍射图谱中在29为9.51±0.1°、11.19±0.1°、12.36±0.1°、16.19±0.1°、 16.70±0.1°、18.24±0.1°、19.84±0.1°、20.39±0.1°、21.60±0.1°、22.70±0.1°、24.24 ±0.1°、24·79±0·1°、25·02±0·1°、25·46±0·1°、25·84±0·1°、26·91±0·1°、28.13土 0.1。、30·91±0·1。、34·01±0·1。、36·54±0·1。、38.05±0.1。处显示特征峰。
[0016] 上述一种的新头孢噻肟钠化合物，该新头孢噻肟钠化合物的差示扫描量热图谱在 159.0±2°C处有吸热峰。
[0017] -种上述新的头孢噻肟钠化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0018] 将头孢噻肟钠粗品加入一定配比的乙醇与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热 至回流溶解，再向溶液中加入二氯甲烷进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤， 洗涤，真空干燥，得到新的头孢噻肟钠化合物。
[0019] 进一步的，上述新的头孢噻肟钠化合物的制备方法，所述的头孢噻肟钠粗品与乙 醇和N，N-二甲基甲酰胺的重量g:体积m 1:体积m 1之比为1:40~60:0.8~1.2。
[0020] 上述新的头孢噻肟钠化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中乙醇、N，N-二甲基 甲酰胺和二氯甲烷的体积ml比为40~60:0.8~1.2:12~20。
[0021] 上述新的头孢噻肟钠化合物的制备方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为0~20 Γ。
[0022] 上述新的头孢噻肟钠化合物的制备方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为二氯甲烷。
[0023] 上述新的头孢噻肟钠化合物的制备方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度 50 ~80°C。
[0024] 本发明还提供了一种注射用头孢噻肟钠，是由上述新的头孢噻肟钠化合物经无菌 分装而成的粉针剂。
[0025] 上述注射用头孢噻肟钠，其制备方法包括如下步骤：
[0026] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将上述新的头孢 噻肟钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶， 送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳头将 铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封 箱即为注射用头孢噻肟钠。
[0027]总之，本发明人通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与 现有技术均不同的新的头孢噻肟钠化合物。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备 得到的新的头孢噻肟钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药 物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢噻肟钠化合物制备得到 的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定36小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了 用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【附图说明】
[0028]图1本发明实施例1所述新的头孢噻肟钠化合物的X-射线粉末衍射图谱。
[0029]图2本发明实施例1所述新的头孢噻肟钠化合物的DSC谱图。
【具体实施方式】
[0030]下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发 明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
[0031 ]实施例1制备本发明所述的新的头孢噻肟钠化合物
[0032] 将头孢噻肟钠粗品100g加入10L三口瓶内，加乙醇5000mL和N，N-二甲基甲酰胺 100mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1600mL二氯甲烷，然后缓慢降温冷却至5°C， 搅拌析晶，过滤，二氯甲烷洗涤，60°C真空干燥，得到头孢噻肟钠干品931g，收率93.1%。 [0033]新的头孢噻肟钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2Θ为（精度为±〇.1°): 5.61°、9·51°、11.19°、12.36°、16.19°、16.70°、18.24°、19.84°、20·39°、21·60°、22.44°、 22.70°、24.24°、24.45°、24.79°、25.02°、25.46°、25.84°、26.91°、28.13°、30.91°、34.01°、 36.54°、38.05°处有特征吸收峰，如图1所示。
[0034] 其DSC图谱在159.0°C附近有吸热峰(精度为± 2°C)，如图2所示。
[0035]实施例2制备本发明所述的新的头孢噻肟钠化合物
[0036] 将头孢噻肟钠粗品100g加入10L三口瓶内，加乙醇6000mL和N，N-二甲基甲酰胺 80mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入2000mL二氯甲烷，然后缓慢降温冷却至20°C， 搅拌析晶，过滤，二氯甲烷洗涤，50°C真空干燥，得到头孢噻肟钠干品908g，收率90.8%。
[0037]实施例3制备本发明所述的新的头孢噻肟钠化合物
[0038] 将头孢噻肟钠粗品100g加入10L三口瓶内，加乙醇4000mL和N，N-二甲基甲酰胺 120mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入1200mL二氯甲烷，然后缓慢降温冷却至0°C， 搅拌析晶，过滤，二氯甲烷洗涤，80°C真空干燥，得到头孢噻肟钠干品915g，收率91.5%。
[0039] 实施例4制备本发明所述的注射用头孢噻肟钠，规格:0.5g
[0040] 处方：
[0042]制备方法：
[0043] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制 备的新的头孢噻肟钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞 的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶 上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为注射用头孢噻肟钠。
[0044] 实施例5制备本发明所述的注射用头孢噻肟钠，规格:1.0g
[0045] 处方：
[0047]制备方法：
[0048] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制 备的新的头孢噻肟钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞 的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶 上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为注射用头孢噻肟钠。
[0049] 实施例6制备本发明所述的注射用头孢噻肟钠，规格:2.0g
[0050] 处方：
[0052] 制备方法：
[0053] 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋 -超滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输 送带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320Γ高温5分钟以上灭菌、 冷却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗-纯化水和超声波精洗-注射用水精洗-纯蒸汽灭菌-抽真空热风循环干燥-冷却 至40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制 备的新的头孢噻肟钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞;扣好塞 的西林瓶，送至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶 上，乳头将铝盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装 盒入箱，封箱即为注射用头孢噻肟钠。
[0054] 本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
[0055] 试验例1流动性比较
[0056] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的新的 头孢噻肟钠化合物原料样品与头孢噻肟钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待 测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边 沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发 明所制备产品流动性更好，优于市售品。
[0057]表1休止角测定结果
[0059] 试验例2稳定性考察
[0060] 本发明对比例1为以专利CN201310265608.2实施例1中的方法制备的原料进而按 本发明实施例4的方法制备成注射用头孢噻肟钠样品。
[0061] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢噻肟钠样品与对比例1、 注射用头孢噻肟钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40 ± 2°C、相对湿度75 ± 5%的条件下，放置3个月。溶液澄清度、含量、有关物和头孢噻肟聚合物(简称聚合物）的检 测方法均为药典方法（中国药典2010年版二部），结果见表2。
[0062] 中国药典2010年版二部中明确记载了注射用头孢噻肟钠的质量标准，要求含量为 93.0 %-107.0 %，有关物单杂不得大于3.0 %，有关物总杂不得大于5.0 %，聚合物不得过 1.0%〇
[0063] 表2加速试验
[0064]
[0066] 由表2可见:与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢噻肟 钠样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的注射用头孢噻肟 钠样品含量降低得更慢，含量均在102%以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在2.3%以 下，有关物总杂均在4.0%以下，聚合物均在0.5%以下，"溶液澄清度"项检查合格，溶液未 出现浑浊、沉淀等现象;而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含 量仅为96.1 %，有关物单杂为2.81 %，有关物总杂为4.64%，聚合物为0.81 %，"溶液澄清 度"项检查合格;而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为92.8%，有 关物单杂为3.24%，有关物总杂为5.09 %，聚合物为1.06%，"溶液澄清度"项检查不合格， 溶液出现浑浊和沉淀。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢噻肟钠样品的 稳定性更好。
[0067] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢噻肟钠样品与对比例1、 注射用头孢噻肟钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，置于避光处，测定室温下36小时内的 稳定性数据。溶液澄清度、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法（中国药典2010 年版^部），结果见表3。
[0068] 表3实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
[0069]
[0070] 由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢噻肟钠样品较 对比例1与市售品A在配置成输液后，在避光处室温下放置的稳定性大大提高，放置36小时 后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢噻肟钠样品配成的输液仍然符合质量 标准的要求，有关物单杂均在1.5 %以下，有关物总杂均在4.1 %以下，聚合物均在0.9 %以 下，含量高于102%，溶液澄清且无沉淀;而对比例1所配成的输液在避光处室温下放置到24 小时时还符合质量标准的要求，放置到36小时时就不符合要求了，含量为97.4%，有关物单 杂为3.60 %，有关物总杂为5.83 %，聚合物为1.63%，溶液混浊;而市售品A所配成的输液在 避光处室温下放置到18小时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，含量为92.6%， 有关物单杂为3.10%，有关物总杂为5.10%，聚合物为1.08%，溶液出现混浊。
[0071] 由此可见，本发明提供的注射用头孢噻肟钠产品，有关物含量更低，有效成分含量 更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定36小时以上，大大延长了放置 时间，解决了该药物溶液在避光处室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见的 效果，为临床应用提供了更好的选择。
[0072] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种新的头孢噻肟钠化合物，其特征在于，其具有如式(I)所示的结构： 所述新的头孢噻肟钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2Θ 为5.61±0.1°、22.44±0.1°、24.45±0.1°处显示特征峰。2. 根据权利要求1所述的一种新的头孢噻肟钠化合物，其特征在于，该新的头孢噻肟钠 化合物的差示扫描量热图谱在155 °C -165 °C有一个吸热峰。3. 根据权利要求2所述的一种新的头孢噻肟钠化合物，其特征在于，该新的头孢噻肟钠 化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2Θ为9.51 ± O . 1°、11.19 土 0.1°、12.36±0.1°、16.19±0.1°、16.70±0.1°、18.24±0.1°、19.84±0.1°、20.39±0.1°、 21.60±0.1°、22.70±0.1°、24.24±0.1°、24.79±0.1°、25.02±0.1°、25.46±0.1°、25.84 ±0.1°、26·91±0·1°、28·13±0·1°、30·91±0·1°、34·01±0·1°、36·54±0·1°、38.05土 0.1°处显示特征峰。4. 根据权利要求3所述的一种新的头孢噻肟钠化合物，其特征在于，该新的头孢噻肟钠 化合物的差示扫描量热图谱在159.0 ± 2 °C处有吸热峰。5. -种制备如权利要求1至4任一权利要求所述的新的头孢噻肟钠化合物的方法，其特 征在于，包括以下步骤： 头孢噻肟钠粗品加入一定配比的乙醇与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，加热至回流 溶解，再向溶液中加入二氯甲烷进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真 空干燥，得到新的头孢噻肟钠化合物。6. 根据权利要求5所述的制备新的头孢噻肟钠化合物的方法，其特征在于，所述头孢噻 月亏钠粗品与乙醇和N，N-二甲基甲酰胺的重量g:体积ml:体积ml之比为1:40~60:0.8~1.2; 所述混合溶剂体系中乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的体积ml比为40~60:0.8~1.2: 12~20;所述降温冷却析晶，其温度降为0~20°C;所述洗涤，其使用的溶剂为二氯甲烷;所 述真空干燥，其干燥所使用的温度50~80°C。7. -种注射用头孢噻肟钠，其由权利要求1至4任一权利要求所述的新的头孢噻肟钠化 合物经无菌分装而成的粉针剂。8. -种制备如权利要求7所述的注射用头孢噻肟钠的方法，其特征在于，包括如下步 骤： 在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡-超声波洗涤-纯化水冲淋-超 滤水冲淋-注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送 带、加热管和层流洁净系统组成，小瓶在输送带上，经预热后320°C高温5分钟以上灭菌、冷 却至40°C以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用;胶塞经超声波循环和纯化水粗 洗4纯化水和超声波精洗4注射用水精洗4纯蒸汽灭菌4抽真空热风循环干燥4冷却至 40°C以下用于分装扣塞;分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将所述新的头孢噻 肟钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送 至乳盖工序，乳盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，乳头将铝 盖乳紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱 即为注射用头孢噻肟钠。
【文档编号】A61K9/14GK105884800SQ201510711197
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2015年10月28日
【发明人】马慧丽, 王荣端, 胡翠翠, 陈洁
【申请人】石药集团中诺药业（石家庄）有限公司