专利名称：包括发光设备的微液体系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及微液体分析系统，其中通过光检测测量发光源所发射的光以及其中透明体把发光源与光检测器相分隔。本发明特别涉及设备的光校准，该校准涉及透明体透明度的变化和/或发光源温度的变化。
背景技术：
微液体系统广泛用于例如测量液体中的物质的浓度，该物质诸如例如葡萄糖的体液中的物质。在WO 2008/089764中发现这样的系统的一个示例，WO 2008/089764描述了这样一种系统其通过横跨半渗透的隔膜进行扩散，从介质中提取要通过一种清扫液体或者灌注液体收集的物质。然后，把这种富含物质的液体馈送到微液体系统，所述微液体系统特别 作为微液体芯片形成，其中与物质的不同的反应以与介质中的物质浓度相关的强度发光。光检测器形成系统的连接到微液体芯片的电部分的一部分，其中，把光检测器定位为使得其检测从所述反应所发射的光。由诸如玻璃的透明介质或者主体分隔所述电部分和微液体
-H-* I I
心/T O能够精确和连续地测量介质(诸如组织或者某种诸如体液的液体)中物质浓度的重要性已为医学或者科学领域普遍认同。对于患糖尿病的病人，监视葡萄糖的水平通常是至关重要的，因为众所周知血液中上升的葡萄糖水平表明因胰岛素的产生不足或者对胰岛素的使用不足导致诸如高血糖和糖尿的症状。替换地，异常低的葡萄糖浓度可能表明胰岛素的过度产生。因此，血糖浓度的测量是用于诊断、治疗或者控制各种其中已知葡萄糖浓度是症状存在或者严重程度的一个指标的异常的重要工具。因此，存在这样的情况其中在任何给定时刻，存在的胰岛素的量要么超过要么低于处理特定血糖水平所要求的量。当具有糖尿病症状的人处于紧张的状态下，例如，在外科手术时或者在生孩子期间，这些情况尤为严重。不仅糖尿病人，而且非糖尿病人也可能需要监测他们的血糖水平，例如使用药理剂量的皮质类固醇进行治疗的急性病人。在生物技术中，其它令人关注的应用包括维持和控制细胞培养反应器中诸如葡萄糖的营养成分的特定浓度水平，其中需要长时间的稳定性以提供控制计算机化的运送系统所需的反馈信息，从而能够将特定的化学属性维持在预先设置的极限内。在例如WO 2008/089764中所公开的系统中，其中透明介质把光检测器与发光源分隔，透明介质的透明状态也会影响测量，诸如如果透明介质覆盖有灰尘与碎屑，或者简单地被划损与断裂。系统的微液体芯片的通道的透明覆盖物也存在相同的问题。WO 2008/089764及其参考文献中也描述了这样的例子，公开了在溶液中测量诸如葡萄糖的特定化学物质浓度的示例的所述文献在诸如W09939629A1和US4452887的众多文献中均被描述过。后者描述了一种确定方法，其中使用氧化酶氧化测试材料或者其反应产品，并且通过各种手段确定与氧化同时形成的过氧化氢。最近，这一方法已变得十分重要。其原因在于，在使用过氧化物酶或者利用电极反应的染料形成反应之后，能够通过比色确定精确地执行过氧化氢的确定。根据US4452887，一种使用Trinder试剂的基于上述原理的比色方法是众所周知的。在这一方法中，通过氧化酶的作用所形成的过氧化氢与过氧化物酶反应，以催化氨基安替比林和苯酚的氧化耦合反应，并且能够比色地确定由此形成的染料。这一反应系统的优点在于，可以针对不同种类的氧化酶使用同样的检测系统，并且该系统针对各种分析的应用正在考察之中。在这些氧化酶中，在临床化学中特别重要的酶包括葡糖糖氧化酶、胆固醇氧化酶、尿酸酶、甘油氧化酶、磷酸葡萄糖氧化酶等。为了改进所述系统，可以引入诸如在W09105872A1中所描述的增强剂，W09105872A1描述了一种增强的化学发光检验方法,其中，诸如发光氨的二氢酞嗪二酮、诸如HRP的过氧化物酶以及诸如H202的氧化剂在诸如(P)-碘苯酚的增强剂的存在下共反应。通过前增强剂的酶催化反应生成所述增强剂，例如，通过碱性磷酸酶分离(P)-碘苯酚磷酸酯，使得取代过氧化物酶使这一酶得以检验。替换的，也可以添加增强剂，通过诸如(P)-硝基苯酚磷酸酯的前抗增强剂的酶性反应生成诸如(P)-硝基苯 酚的抗增强剂，并且测量到荧光发射的减少。在以下含义下把化学发光检验描述为“增强的”:反应的总光发射和/或信号/背景比大于在缺少增强剂的情况下进行同样反应所获得的总光发射和/或信号/背景比。
发明内容
本发明引入了一种估计特别用于校准目的的系统的当前状态的方法。这可以通过引入具有液体部分的设备来进行，所述液体部分包括
-液体传递网络，
-液体传递网络的至少一部分具有透明壁部分，
以及电子部分，所述电子部分包括被配置为与液体传递网络的透明部分相连接的检测
器，
其中，所述电子部分还包括发光设备。本发明特别适合于形成分析系统的一部分的设备，但并不专门适用于这样的设备，特别是其中所述分析基于由存在于液体传递网络的液体中的反应所形成的光检测，所述检测器为光检测器。液体中的反应可以涉及将由设备测量的特定物质的浓度。在本发明的一个更特定的实施例中，通过透明体把透明壁部分和电子部分相分隔。在另外的实施例中，发光设备用于通过反射估计透明体和/或透明壁部分的透明度。在另一个或者附加的实施例中，发光设备用于估计液体传递网络中的(一种或多种)液体的温度。在本发明的一个优选实施例中，系统的相关基于透明度估计，该方法检测光源所发射的、被散射在透明体中以及被透明体反射的光，并且把所检测的(一个或多个)值或者光谱分布与(一个或多个)参照值或者参照光谱分布加以比较。为了把相关光与从系统中的反应所发射的光清楚地加以分离，发光设备以明显不同于液体中的反应所形成的光的窄光谱范围发光。在一个优选实施例中，发光设备为发光二极管。在本发明的另一个优选实施例中，把特征在于具有与其温度相关的反射特征的温度敏感元件定位在液体传递网络中或者与液体传递网络相连接，以及在另外的实施例中，把加热元件与液体传递网络相接触地加以定位。可以使用它们来估计液体和液体传递网络的温度，所述方法用于检测从光源发射的、被温度敏感元件反射的光，并且把所检测的(一个或多个)值或者光谱分布与(一个或多个)参照值或者参照光谱分布加以比较。由此，本发明还引入了一种调节设备的液体的温度的方法，其中，所述方法用于根据所估计的温度调节加热元件的温度。为了改进所发射的光向光检测器的反射，在另一个实施例中本发明引入了 液体部分还包括至少一个光反射表面。
在一个特定的实施例中，反射表面形成在至少其中壁部分为透明的液体传递网络的(一个或多个)内表面上。在另一个具体的实施例中，反射表面形成在至少其中壁部分为透明的液体传递网络的与检测器相反的一侧。为了聚焦所发射的光，在又一个实施例中，反射表面被成形为大致在检测器的位置上具有焦点。在本发明的另外的实施例中，液体部分为液体芯片，其中，隆脊形成在至少第一体的表面中，通过用具有至少一个透明区域的第二体覆盖第一体把所述隆脊形成在通道中。总体上讲，本发明涉及对系统的校准，其中通过光检测测量发光源所发射的光，以及其中透明体把发光源与光检测器相分隔。本发明特别涉及对设备的光校准，该校准涉及透明体透明度的变化和/或发光源温度的变化。
图I示出能够有利地应用本发明的微液体系统的一种典型的形式。图2示出把液体部分与包括传感器的电部分相分隔的透明体。图3示出透明体的透明度如何能够改变。图4示出把液体部分与包括传感器的电部分相分隔的透明体，其中电部分还包括根据本发明的实施例的发光设备。图5示出把液体部分与包括传感器的电部分相分隔的透明体，其中，电部分还包括根据本发明另外的实施例的发光设备，以及微液体部分包括温度敏感元件。图6不出把液体部分与包括传感器的电部分相分隔的透明体,其中，电部分还包括发光设备，以及其中微液体部分还包括在微液体部分的流传递系统之中的聚焦反射表面。图7示出把液体部分与包括传感器的电部分相分隔的透明体，其中，电部分还包括发光设备，并且其中微液体部分还包括在微液体部分的流传递系统之下的聚焦反射表面。
具体实施方式
图I示出能够有利地应用本发明的微液体分析系统的设置的一个非限制性示例，在非限制性示例中图示的包括液体部分(I)的该系统作为具有形成在至少一个表面中的纹路网络的第一体来形成，其中，当用第二体(可选地是薄板、箔等)覆盖第一体的表面时，这些纹路形成液体传递网络(2 )。液体传递网络(2)可以包括任何数目的分支，用于向系统馈送任何数目的不同液体(5，6)以进行混合，以及混合部分(3)，其中，这些液体需要花费时间以充分混合来给予某些反应代表将加以测量的所希望的量的可观察的效果。液体传递网络(2)还可以包括检测部分(4)，其中，可以测量或者检测所述可观察的效果。图2描述了相同的液体部分(2)的侧视图，其中，覆盖物(10)定位在第一体的顶部，以覆盖检测部分(4)的至少一部分。覆盖物(10)可以为把纹路形成于液体传递网络
(2)内的第二体，或者也可以存在未示出的任何附加的这样的覆盖物层。覆盖物(10)也应至少覆盖检测部分(4)的一部分或者覆盖液体部分(I)的第一体的其余表面的一部分或者 全部。检测部分(4)中的反应产生可观察的效果(11)，其中，非限制于以下描述的效果是一种光效果，诸如以某一光谱分布发光。对可观察的效果(11)而言，覆盖物(10)和覆盖覆液体传递网络(2)的任何其它可选第二体是透明的，至少在该覆盖物/任何其它可选第二体覆盖检测部分(4)的地方是透明的。把具有光传感器或者单元(12)的电部分(9)定位在液体部分(I)的顶部，以使得光传感器(12)至少部分地与检测部分(4)对齐。例如，液体之一(5)可以为样本液体，在本上下文中被定义为富有呈某种浓度的所关注物质的承载液体，该浓度代表了某种介质中物种的浓度。作为非限制性示例，所述介质可以为人体组织或者废水。因此，液体(6)的其余部分可以为将与样本液体混合以产生可观察效果的试剂液体，在以下的示例中可观察效果即为光效果。在一个实施例中，这一示例设置的操作可以是把样本液体(5)与(一种或多种)试剂液体(6)加以混合，以发射具有相应于物质浓度的强度的光。然后，由光传感器(12)测量这一强度，并且在计算机中可选地对这些测量进行处理，以给出对样本液体中所关注物质的浓度的指示。液体可最终离开系统(7)，或者被收集在废物储存器中。由于这些测量取决于与待测量的量相关的可观察效果，诸如涉及液体中物质的浓度的光反应，所以实际上对于所述量而言的“外部”效果不影响测量，或者，至少通过相应地校准系统把它们相互关联。图3图示了这样的“外部”效果的一些原因，诸如出现在覆盖物(10)中的断裂或者沉积在覆盖物(10)表面上的碎屑、灰尘、物质等(14)，所有这些均影响覆盖物(10)的透明度，并且因此例如将阻止从反应发射的光到达光传感器(12)，从而“降低了”所测量的样本液体中物质的浓度。图4不出本发明一个优选实施例中的第一方面,其中，发光设备(15)(诸如发光二极管，但不局限于发光二极管)包括在电部分(9)中。发光设备(15)优选在所指定的明显不同于由反应(11)所发射的光的窄光谱范围内发光，并且具有已知的强度。发光设备(15)所发射的光将被散射在覆盖物(11)、通道(2、3、4)以及液体部分
(I)的主体构成的系统中，并且光传感器(12)将测量该光的一部分。因此，诸如(13)和(14)的“外部”效果将按与反应(11)所发射的光相同的方式影响发光设备(15)所发射的光。因此，本发明的构思旨在有时由发光设备(15)发光，并且使用由光传感器(12)所测量的强度来估计覆盖物(10)(以及其它可选覆盖物/第二体)的当前透明度，以将其用于校准目的。可选地，也可以引入阈值极限，以当所测量的强度低于这一阈值极限时发出信号，指示系统不再能正常操作并且应该被更换、修理或者清洗。图5中图示的本发明的另一个方面涉及来自混合液体中的反应的光发射(11)的温度相关性，这也是由于改变了液体的粘稠度，从而导致改变流速率。因此，有利的是至少能够估计存在于、但并不局限于存在于反应部分(4)中的混合液体的当前温度。本发明的构思旨在使用发光设备(16)通过引入液体传递网络(2)中、特别是与检测部分(4)相接触来估计温度，温度敏感元件(17)的特征在于具有与其温度相关的反射特征。发光设备(16)按给定的时间间隔发光，由光传感器(12)测量从温度敏感元件
(17)所反射的光，并且计算与液体传递网络(2)中的液体相接触并由此与液体传递网络
(2)中的液体的温度相关的温度敏感元件(17)的温度。在一个优选实施例中，加热和/或冷却元件(18)与液体传递网络(2)相接触地定位，特别是与检测部分(4)相接触。然后，响应温度测量控制这一元件的加热和/或冷却，从而使其能够把液体的温度调节至所希望的温度。用于温度测量的发光设备(16)可以为与用于测量覆盖物(10)的透明度的发光设备(15)相同的设备，可选地能够以两个不同的光谱范围发光，一个用于估计覆盖物(10)的透明度，而一个用于温度测量。在另一个实施例中,把两个独立的发光设备(15)和(16)引入系统。在本发明的又一个实施例中，液体部分(I)包括至少一个反射表面(19)。在图5所示的一个实施例中，在液体传递网络(2)的底部，优选在检测部分(4)处形成所述至少一个反射表面(19)。另外，在优选实施例中，按这样的方式对反射表面(19 )成形，S卩该反射表面包括位于光传感器(12)处的焦点。例如，如果在检测部分(4)的(一个或多个)通道的底表面(或者液体传递网络(2)的一部分或者整个液体传递网络(2))中形成所述至少一个反射表面
(19),则可以通过引入变化的高度(20)来对(一个或多个)通道的高度(20)成形来形成这一具有焦点的成形，以使得通道的底部与抛物线表面“相吻合”。图6示出引入反射表面(19)的一种替换的方式，当液体部分(I)的第一体的材料为至少部分透明的材料时这一方式特别适合。然后可以把反射表面(19)引入液体传递网络(2)之下，例如在液体部分(I)的第一体的底表面上，或者甚至在第一体中。本发明可以包括以上所描述的实施例之一或者这些实施例的任何组合。
权利要求
1.一种具有液体部分的分析设备，包括 液体传递网络，其中，液体传递网络的至少一部分具有透明壁部分，以及 电子部分，其包括被配置为与液体传递网络的透明部分相连接的检测器， 其中，所述电子部分还包括发光设备，其适合于估计液体传递网络中(一种或多种)液体的温度。
2.根据权利要求I所述的设备，其中，所述分析基于由存在于液体传递网络的液体中的反应所形成的光检测，所述检测器为光检测器。
3.根据以上权利要求中任何一个权利要求所述的设备，其中，透明壁部分和电子部分通过透明体相分隔。
4.根据权利要求3所述的设备，其中，发光设备还适合于通过反射估计透明体和/或透明壁部分的透明度。
5.根据以上权利要求中任何一个权利要求所述的设备，其中，发光设备为发光二极管。
6.根据以上权利要求中任何一个权利要求所述的设备，其中，具有与其温度相关的反射特征的温度敏感元件定位在液体传递网络中或者与液体传递网络相连接。
7.根据权利要求6所述的设备，其中，加热元件与液体传递网络相接触地定位。
8.根据以上权利要求中任何一个权利要求所述的设备，其中，液体部分还包括至少一个光反射表面。
9.根据权利要求8所述的设备，其中，在至少其中壁部分为透明的液体传递网络的(一个或多个)内表面上形成反射表面。
10.根据权利要求8所述的设备，其中，在与至少其中壁部分为透明的液体传递网络的与检测器相反的一侧形成反射表面。
11.根据权利要求8 10之一所述的设备，其中，反射表面被成形为大致在检测器的位置处具有焦点。
12.根据以上权利要求中任何一个权利要求所述的设备,其中，液体部分为液体芯片，其中，隆脊形成在至少第一体的表面中，所述隆脊通过用具有至少一个透明区域的第二体覆盖第一体而形成在通道中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，发光设备以明显不同于液体中反应所形成的光的窄光谱范围发光。
14.一种使用权利要求7或者8的设备估计液体和液体传递网络的温度的方法，所述方法用于检测从光源发射的、被温度敏感元件反射的光，并且把所检测的(一个或多个)值或者光谱分布与(一个或多个)参照值或者参照光谱分布加以比较。
15.一种根据权利要求14所述的调节设备的液体的温度的方法，其中，所述方法用于根据所估计的温度调节加热元件的温度。
全文摘要
本发明特别涉及微液体分析系统，其中通过光检测测量发光源所发射的光，以及其中透明体把发光源与光检测器相分隔。本发明特别涉及设备的光校准，该校准涉及透明体透明度的变化和/或发光源温度的变化。
文档编号B01L3/00GK102782476SQ201180006014
公开日2012年11月14日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月13日
发明者K.帕施 申请人:弗劳森有限公司