本申请是申请日为2014年6月19日，申请号为201480001376.2，发明名称为“毛细管透析器”的申请的分案申请。本发明涉及用于血液净化的毛细管透析器。
背景技术：
：毛细管透析器被广泛用于患有肾功能不全的患者中的血液净化，即，用于通过血液透析、血液透析过滤或血液过滤对患者进行治疗。该装置通常由包含管状部分的外壳组成，该管状部分具有末端帽，盖住管状部分的开口。在外壳中设置有一束中空纤维膜，其设置方式使得在由纤维腔形成的第一流动空间与在外侧包围该膜的第二流动空间之间提供密封。这种装置的实例公开在ep0844015a2、ep0305687a1和wo01/60477a2中。影响该装置的性能的一个重要因素是中空纤维膜束的结构。已提出了若干提议，通过优化中空纤维膜束的结构来改善该装置内流动空间之间的物质传递：de2851687c2公开了具有卷曲的中空半渗透性纤维，该卷曲的平均卷曲周期为小于5cm且卷曲振幅为15-250μm。根据该参考文献，相对低振幅的卷曲通过包含基本上平行取向的中空纤维束能够实现好的流体分散。us3616928a公开了一种过滤装置，其包含多根基本上彼此平行排列的中空纤维，其中每根中空纤维沿其纵轴卷曲，使得其包含多个不规则的弯曲。jp02/258035a公开了一种过滤装置，其包含一束中空纤维，该中空纤维的外径r为200至500μm；且每厘米有1至3.5个卷曲，卷曲振幅l为0.65*r≤l≤r+50μm。ep1257333a1公开了一种优选用于血液透析的过滤装置，其由圆筒状过滤器壳体和设置在过滤器壳体中的一束弯曲的中空纤维组成。每根弯曲的中空纤维上设置有通过某些限定而定义的正弦构造(sinusoidaltexture)和波长。相对于壳体的可用横截面面积，壳体内的纤维的装填密度为60.5至70％，其通过用0.907乘以横截面面积计算。存在持续的期望以进一步改进这种毛细管透析器，例如在性能、效率、可靠性、安全性、操作性和其它性质方面。技术实现要素：现已发现，通过引入包含特定比例的卷曲的和非卷曲的纤维的纤维束，可以进一步改善毛细管透析器的性能。本发明还包括以下方案：方案1.一种毛细管透析器，其包含壳体以及设置于其中的半渗透性中空纤维膜束，其特征在于，相对于所述束中的纤维的总数目，所述中空纤维膜束包含85至95％卷曲的纤维和5至15％非卷曲的纤维。方案2.如方案1所述的毛细管透析器，其中所述中空纤维膜束包含88至92％卷曲的纤维和8至12％非卷曲的纤维。方案3.如方案1或2所述的毛细管透析器，其中所述中空纤维膜在所述透析器中的装填密度为55至65％。方案4.如方案1至3中任一项所述的毛细管透析器，其中所述纤维具有波长为6至9mm的正弦构造。方案5.如方案4所述的毛细管透析器，其中所述正弦构造的振幅为0.1至0.5mm。方案6.如方案1至5中任一项所述的毛细管透析器，其中所述中空纤维膜的外径为150至320μm。方案7.如方案1至6中任一项所述的毛细管透析器，其中所述透析器中的所述纤维束的直径为20至50mm。方案8.如方案1至7中任一项所述的毛细管透析器，其中所述束中的有效纤维长度为120至280mm。方案9.如方案1至8中任一项所述的毛细管透析器，其中所述透析器内的所述中空纤维膜的有效膜表面积为0.25至2.5m2。方案10.如方案9所述的毛细管透析器，其中所述透析器内的所述中空纤维膜的有效膜表面积为1.1至2.1m2。方案11.如方案1至10中任一项所述的毛细管透析器，其中所述半渗透性中空纤维膜包含80至99wt％的聚砜或聚醚砜；和1至20wt％的聚乙烯吡咯烷酮。方案12.如方案1至10中任一项所述的毛细管透析器，其中所述半渗透性中空纤维膜包含聚酰胺。方案13.如方案1至10中任一项所述的毛细管透析器，其中所述半渗透性中空纤维膜包含丙烯腈和甲基丙烯磺酸钠的共聚物。方案14.如方案1至10中任一项所述的毛细管透析器，其中所述半渗透性中空纤维膜包含聚丙烯腈。具体实施方式本发明的毛细管透析器包含壳体和设置于其中的半渗透性中空纤维膜束，其特征在于，相对于束中的纤维的总数目，所述中空纤维膜束包含85至95％卷曲的纤维和5至15％非卷曲的纤维。该壳体限定纵向延伸的内部腔室，其包括第一末端和第二末端。内部腔室通常具有圆筒状。设置在内部腔室内的半渗透性中空纤维膜束从壳体的第一末端纵向延伸至壳体的第二末端，且中空纤维膜的第一末端和第二末端对应于内部腔室的第一末端和第二末端。末端壁装置支持内部腔室内的中空纤维膜的第一和第二末端并将中空纤维膜的第一和第二末端与中空纤维膜的第一和第二末端之间的外表面分开。因此，在由纤维腔形成的第一流动空间与在外侧包围膜的第二流动空间之间提供密封。通常，第一末端帽覆盖壳体的第一末端且第二末端帽覆盖壳体的第二末端，以流体密封的方式封闭壳体的末端。每一末端帽设有用于分别将流体引入到透析器的第一流动空间中、或将流体从透析器的第一流动空间排出的口。在壳体的第一和第二末端之间的位置设置用于将流体引入到内部腔室的第二流动空间中的入口和用于将流体从内部腔室的第二流动空间排出的出口。具有这类设计的装置还在ep0844015a2、ep0305687a1和wo01/60477a2中公开。根据本发明，相对于束中的纤维的总数目，半渗透性中空纤维膜束包含85至95％卷曲的纤维和5至15％非卷曲的纤维，例如86至94％卷曲的纤维和6至14％非卷曲的纤维。在一个实施方式中，卷曲的纤维的比例为88至92％。纤维具有正弦构造，其波长为6至9mm，例如7至8mm；且其振幅为0.1至0.5mm；例如0.2至0.4mm。中空纤维膜在本发明的毛细管透析器中的装填密度为55至65％，即，透析器中存在的所有中空纤维膜的横截面面积之和总计为包含半渗透性中空纤维膜束的透析器壳体的部分的横截面面积的55至65％。若在半渗透性中空纤维膜束中存在n根中空纤维膜，df是单个中空纤维膜的外径，且dh是包含该束的透析器壳体的部分的内径，则装填密度可以根据n*(df/dh)2来计算。向一束卷曲的半渗透性中空纤维膜中加入5至15％非卷曲的纤维进一步改善毛细管透析器的性能。例如，在透析器内纤维的装填密度不变的情况下，从经过纤维腔的流体清除的分子增加，该分子是诸如尿素、维生素b12或细胞色素c。据信，该效果是由于透析液在透析器的第二流动空间中和围绕该束中的单个纤维的流动被改善。向卷曲的半渗透性中空纤维膜束中加入5至15％非卷曲的纤维的另一益处是所达到的装填密度可以高于在仅含有卷曲的纤维的束中所达到的装填密度。因此，可以将较大的有效膜面积装配进毛细管透析器的内部腔室的给定体积中。或者，可以将给定的有效膜面积装配进较小的体积中，这允许毛细管透析器的进一步小型化。通过将5至15％非卷曲的纤维加入一束卷曲的半渗透性中空纤维膜所提供的另一变体是可以在恒定的装填密度和恒定的内部腔室体积下增加该束内的卷曲的纤维的卷曲振幅，同时使该束的弹性保持在不需要过大的力用以将该束转移至壳体的值。这有助于避免透析器生产中废品率的增加。当半渗透性中空纤维膜束中存在小于约5％的非卷曲的纤维时，与仅包含卷曲的纤维的透析器相比，没有观察到透析器性能的显著差异。另一方面，但该束中存在大于约15％的非卷曲的纤维时，注意到透析器性能的下降。对该效果的潜在解释可以是，随着非卷曲的纤维在束内比例的增加，非卷曲的纤维可以彼此接触并粘附，从而降低可用于经过中空纤维壁进行物质传递的膜表面积。在本发明的一个实施方式中，半渗透性中空纤维膜包含80至99wt％的聚砜或聚醚砜；和1至20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。适当的聚砜的实例是通式为[ph-c(ch3)2-ph-o-ph-so2-ph-o-]n，重均分子量为约55,000至70,000da，数均分子量为约14,000至17,000da，且mw/mn为约3.8至4.2的聚合物。适当的聚醚砜的实例是通式为[o-ph-so2-ph-]n，重均分子量为约60,000至65,000da，优选为63,000至65,000da，且mw/mn为约1.5至1.8的聚合物。在本发明的一个实施方式中，半渗透性中空纤维膜中所含的pvp由高(≥100kda)和低(<100kda)分子量组分组成，且包含基于膜中pvp的总重量的10-45wt％的高分子量组分和基于膜中pvp的总重量的55-90wt％的低分子量组分。在本发明的另一个实施方式中，半渗透性中空纤维膜分别包含聚酰胺；丙烯腈与甲基丙烯磺酸钠的共聚物；或聚丙烯腈。中空纤维膜的外径为150至320μm，例如240至315μm。透析器中纤维束的直径为20至50mm，例如30至40mm。束中的有效纤维长度，即支持内部腔室内的中空纤维膜的第一和第二末端的末端壁装置之间的距离，为120至280mm，例如210至270mm。在一个实施方式中，半渗透性中空纤维膜的壁是不对称的且具有海绵结构。在另一实施方式中，半渗透性中空纤维膜的壁是不对称的且具有特殊的四层结构。该实施方式的半渗透性中空纤维膜的壁强度为25至50μm。四层结构的内层，即与血液接触的层和中空纤维膜的内表面，是致密薄层形式的分离层，在一个实施方式中，该层的厚度为小于1μm且孔径为纳米尺度范围。为了达到高选择性，具有有效孔直径(responsibleporediameter)的孔通道很短，即低于0.1μm。孔通道的直径在大小方面具有较低变化。中空纤维膜的第二层具有海绵结构且在本发明的一个实施方式中具有约1至15μm的厚度，且用作第一层的支持物。第三层具有手指结构。其一方面提供机械稳定性；另一方面由于高空隙体积，当空隙被水填充时，其对分子传输经过膜具有非常低的抗性。在本发明的一个实施方式中，第三层的厚度为20至60μm。第四层是最外层，其特征在于具有规定的表面粗糙度的均匀和开放的孔结构。在一个实施方式中，孔开口的数均尺寸为0.5至3μm，此外，外表面上的孔的数目为每平方毫米20,000至100,000个孔。在一个实施方式中，该第四层的厚度为约1至10μm。通常，毛细管透析器包含2,500至14,000个中空纤维膜，例如8,000至13,000根纤维。毛细管透析器中的中空纤维膜的名义表面积通常为0.25至2.5m2，例如1.2至2.1m2。毛细管透析器的有效膜表面积为0.2至2.2m2，例如1.1至2.1m2。本发明的毛细管透析器可以属于任何已知的透析器种类：低通量、高通量、蛋白漏出(proteinleaking)或高截留透析器。各透析器种类中的膜具有以下结构特性(对于详细的讨论，参见boschetti-de-fierroetal:“extendedcharacterizationofanewclassofmembranesforbloodpurification:thehighcut-offmembranes”,int.j.artif.organs36(2013)；05/10/2013在网上发表)：透析器类型mwro[kda]mwco[kda]孔半径[nm]低通量2-410-202-3高通量5-1025-653.5-5.5蛋白漏出2-460-705-6高截留15-20170-3208-12mwro：分子量保留起效(molecularweightretentiononset)mwco：截留分子量(molecularweightcut-off)实施例比较例1使用标准的现有技术方法，由一束12,960根卷曲的中空纤维膜制造毛细管透析器。纤维卷曲的波长为7.5mm且振幅为0.3mm。单根纤维的外径为250μm。透析器具有内径为38mm的圆筒状壳体。因此，纤维在透析器内的装填密度为56.1％。有效纤维长度为236mm；有效膜表面积为1.73m2。将透析器包装在无菌袋中并在121℃下蒸汽灭菌。根据en1283测量了六个毛细管透析器对尿素和维生素b12的清除。透析器在血液透析模式下操作，使用的透析流速为qd＝500ml/min，血液流速为qd＝400ml/min，且超滤速率uf为0ml/min。所得结果总结于下表中。清除[ml/min]平均值std尿素3562维生素b122452细胞色素c1700实施例1使用标准的现有技术方法，由一束12,960根中空纤维膜制造毛细管透析器。11,520根纤维(89％)具有卷曲，其波长为7.5mm且振幅为0.3mm。该束含有1,440根均匀分布在整个束中的非卷曲的纤维(11％)。单根纤维的外径为250μm。透析器具有内径为38mm的圆筒状壳体。因此，纤维在透析器内的装填密度为56.1％。有效纤维长度为236mm；有效膜表面积为1.73m2。将透析器包装在无菌袋中，并在121℃下蒸汽灭菌。根据en1283测量了六个毛细管透析器对尿素和维生素b12的清除。透析器在血液透析模式下操作，使用的透析流速为qd＝500ml/min，血液流速为qd＝400ml/min，且超滤速率uf为0ml/min。所得结果总结于下表中。清除[ml/min]平均值std尿素3581维生素b122522细胞色素c1841当前第1页12