用于合成反应中实现干燥过程的微流控芯片及其方法与流程

本发明属于微流控芯片技术和有机合成领域，具体涉及一种用于有机合成中干燥过程的微流控芯片及其方法。

背景技术：

微流控技术起源于一种调节微流体通道中流体的技术，这项技术在生物化学工程中有着广泛的应用。微流控技术的出现，促进了有机化学、材料科学和生物医学等相关领域的发展，开辟了得到理想产品的新途径，同时在分子水平上为深入研究机理提供了可能性。在微流控芯片中进行化学反应，提高了反应的可控性、安全性以及选择性，使用的试剂量小、反应快速、占地面积小。其中，主要的两大优势是：(ⅰ)能在短的时间/空间尺度内进行混合和传热/传质；(ⅱ)可以精确控制到nm和pl水平。这些优点主要来源于热和质量的传递与尺寸有关。流体体积小使得雷诺数低，流体越来越受粘度而不是惯性的影响。此外，通道内表面积与体积的比例大，确保了整个反应器的热均匀性以及装置和所含流体之间的热传递很快。

在化学合成中，经常会涉及干燥和脱溶剂的过程，比如合成fdg以及间接标记合成18f-奥曲肽过程中的氟化反应。需要进行无水反应以及溶剂交换，常规的有机合成用的器皿可以方便地实现干燥，但在微流控系统中，由于通道尺寸太小，且所需干燥脱水的流体体积少，整个流体充满微通道后，沸腾加热和通气干燥均会将溶液从微通道直接排出，所以该法难以在微流控芯片中使用，目前报道的微流控芯片合成主要用pdms透气膜的形式来实现气液分离，但是这些应用因为采用了透气的pdms材料，在强酸强碱等场合无法应用，限制了涉及无水反应的多步合成。因此，亟需一种新的微流控技术以突破这个瓶颈状态，实现微流控芯片通道内流体的干燥脱水以及溶剂交换，以用于涉及无水反应的多步合成。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种用于合成反应中实现干燥过程的微流控芯片，结构简单，操作方便，可实现芯片通道内流体的干燥脱水以及溶剂交换，可用于多步合成反应。

本发明所采用的具体技术方案如下：

一种用于合成反应中实现干燥过程的微流控芯片，该微流控芯片中设有微通道，且微通道的两端分别设有通道入口和通道出口；微通道沿程设有若干个凹形腔，所述的凹形腔由通道内壁向背离通道中心一侧凹陷而成。

本发明中，微通道是指用于实现微流控反应的细小通道，其尺寸一般为100-2000μm。通道中心是指微通道用于流通试剂或者气体的通道中心线所在位置，因此通道内壁上向背离通道中心一侧凹陷就是指通道内壁由通道中心朝向芯片基材一侧凹陷，但凹陷方向并不一定要完全垂直通道内壁，可根据需要调整。

微通道的通道入口可通入气体和液体试剂，出口可排除气体或液体或气液混合物。由于凹形腔开设于通道内壁上，因此其尺寸也较小，当液体试剂流经该腔体时，试剂会因为表面张力被滞留在腔体内，而不会被气流推动带出微通道。后续保持气体不断通入微通道，即可使腔内的滞留试剂不断蒸发，实现干燥。该微流控芯片相对于采用pdms透气膜的方法，其能够以简单的结构实现试剂干燥脱水以及溶剂交换，而且在强酸强碱等场合也可以应用。

作为优选，所述微通道的通道入口具有多个，所有通道入口均通过支路通道连通微通道的前端。设置多个通道入口可以使得不同的气体或者液体反应试剂能够从不同口进入微通道，而无需采用复杂的阀切换。

进一步的，所述微通道的通道入口优选具有两个，其中第一通道入口作为待干燥试剂的入口，第二通道入口作为干燥气体的入口，两个通道入口各自通过一条支路通道汇流后，连通微通道的前端。本发明中，干燥气体是指通入微通道中，用于对试剂进行干燥的气体。该设置方式能够方便地实现对液体试剂的干燥脱水。

进一步的，所述的干燥气体为惰性气体，以避免与待干燥试剂中的有效成分发生反应。

作为优选，所述的微通道在微流控芯片中呈蛇形弯曲分布，以增加微通道长度，减小芯片的尺寸。

作为优选，所述的凹形腔水平布置于微通道的两侧，以便于试剂进出该凹形腔。

作为优选，所述的凹形腔朝向微通道的内表面呈光滑弧面，以避免产生死体积。

作为优选，所述的微流控芯片采用与待干燥试剂不反应的耐腐蚀材质，优选为石英、硅酸盐玻璃、硼酸盐玻璃。

本发明的另一目的在于提供一种利用上述任一方案所述的微流控芯片在合成反应中实现干燥过程的方法，具体如下：首先将待干燥试剂通过微通道的通道入口注入微通道上游位置；然后通过通道入口向微通道中通入干燥气体，推动待干燥试剂向微通道的下游移动，且沿程经过所述凹形腔时被不断滞留于腔内；保持干燥气体持续通入，使所述凹形腔内的滞留试剂不断蒸发，直至干燥。

作为优选，注入微通道的待干燥试剂量不大于微通道沿程所有凹形腔的有效容积。由此，所有注入的试剂均可完全保留在微通道内，不会被带出微通道。对于凹形腔而言，其有效容积是指在待干燥试剂被干燥气体推动流经凹形腔时，腔内所能够容纳的最大试剂体积。

本发明的干燥用微流控芯片，结构简单，易于自动化，可实现芯片通道内流体的干燥脱溶剂以和溶剂换相，可广泛用于微流控合成反应。

附图说明

图1为用于合成反应中实现干燥过程的微流控芯片的一种结构示意图；

图2为用于合成反应中实现干燥过程的微流控芯片的另一种结构示意图；

图3为微流控芯片的第一个使用状态示意图(试剂注入)；

图4为微流控芯片的第二个使用状态示意图(干燥气体通入)；

图5为微流控芯片的第三个使用状态示意图(滞留试剂逐渐干燥)；

图6为微流控芯片的第四个使用状态示意图(换相溶剂注入)；

图中附图标记：第一通道入口1、第二通道入口2、通道出口3、微通道4、凹形腔5、液体试剂6、干燥气体7、滞留试剂8。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步阐述和说明。本发明各个实施例中的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。

本发明中的微流控芯片，可用于有机合成反应中实现溶剂干燥过程或者溶剂换相过程。该微流控芯片中设有微通道4，且微通道4的两端分别设有通道入口和通道出口，用于通入和排出气体/液体。本发明的微流控芯片核心在于在微通道4的沿程路径上设置多个凹形腔5，凹形腔5由通道内壁上向背离通道中心一侧凹陷而成。凹形腔5的主要作用是在待干燥液体试剂流经时，能够在表面张力的作用下被滞留在腔体内，当凹形腔5的数量足够多时，能够将所有试剂都滞留在凹形腔5内，使其不会被气体带出微通道。而且由于凹形腔5与微通道是相连的，因此后续保持气体不断通入微通道，即可使腔内的滞留试剂不断蒸发。凹形腔5的尺寸和形状不限，其在通道内壁上的开设方向，即凹陷方向也可以根据需要进行调整。凹形腔5的深度会影响蒸发干燥的效果，加大深度有利于容纳溶液，增加单次处理量；减小深度，可增大蒸发速度，但会缩小单次处理量；同样的，凹形腔5的开口大小也会改变蒸发面积，进而改变蒸发速度。通道入口和通道出口可以设置一个或多个，根据反应的具体要求进行确定。当仅设置一个通道入口时，不同的液体试剂以及气体需要通过阀切换方式注入该通道入口，当通道入口具有多个时，可通过支路通道将各入口注入的气体或液体试剂均通入微通道4的前端。当有多路支路通道时，各支路通道可汇流后在一并连接微通道4，也可以分别连接至微通道4的不同位置，但需要注意的是由于干燥气体需要推动待干燥试剂，因此通入干燥气体的支路通道在微通道4上的接入位置，应尽量位于通入待干燥试剂的支路通道的接入位置的上游或同一位置。

如图1所示，为一实施例中用于合成反应中实现干燥过程的微流控芯片结构示意图，该微流控芯片中设有微通道4。微流控芯片可采用石英、硅酸盐玻璃、硼酸盐玻璃等与待干燥试剂不反应的耐腐蚀材质制成。微流控芯片的一端设有两个通道入口，其中第一通道入口1作为待干燥试剂的入口，第二通道入口2作为干燥气体的入口，两个通道入口分布设置于一条“v”型结构的连接管路的两个分叉口末端，两个入口各自通过一条支路通道汇流后，连通微通道4的前端，分布将待干燥试剂和干燥气体通入微通道4。微通道4的末端设有通道出口3，干燥气体或者气液混合物将从该出口流出。微通道4呈蛇形弯曲分布于芯片中，其沿程设有多个凹形腔5。本实施例中的凹形腔5呈半椭圆形，由通道空腔位置向芯片基材一侧凹陷，其长轴方向与微通道4的内壁垂直。凹形腔5朝向微通道4的内表面尽量保持光滑，无死角。凹形腔5主要连续、成对设于微通道4的直线段，在微通道4的拐弯段可不设置。

另外，在上述实施例基础上，凹形腔5的开设角度可以优化为水平开设，即芯片水平状态下，将凹形腔5水平布置于微通道4的两侧，两侧的通道壁分别向基材一侧凹陷。凹形腔5的最低位置尽量不低于微通道4的底部。在一较佳实施例中，微流控芯片尺寸为100mm×40mm×2mm，微通道4的横截面呈矩形的厚度为1mm，宽度为1.8mm，通道有效长度为850mm，通道有效容积为1530μl。凹形腔5的底面水平，且保持与微通道4底面平齐，其厚度也均与微通道4保持一致，尽量减小死体积。

微流控芯片中的微通道4形状、尺寸，以及凹形腔5的数量均可以根据实际进行调整。例如，在另一实施例中，微流控芯片可以设置为如图2所示形状结构，其两个通道入口分布设置于一条“y”型结构的连接管路的两个分叉口末端，且微通道4相对于图1更短，沿程布置的凹形腔5数量也较少，因此其单次能够干燥的试剂也更少。

下面以图2所示的微流控芯片为例，说明在合成反应中利用该微流控芯片实现干燥过程的方法。如图3所示，首先将待干燥的液体试剂6通过微通道4的第一通道入口1注入微通道4上游位置，注入过程可采用注射泵等设备，且为了保证液体试剂6不会残留在支路通道中，可以在注射完液体试剂6后再用部分气体将液体试剂6推进至“y”型结构的交汇点下游。

如图4所示，然后通过第二通道入口2向微通道4中通入干燥气体7，干燥气体应保证不与试剂反应，因此可选择氮气、氩气、氦气等惰性气体。干燥气体7推动液体试剂6继续向微通道4的下游移动，且沿程经过各个凹形腔5时，充满腔体并在表面张力的作用下滞留于腔体内。因此，液体试剂6沿程流动过程中，滞留试剂8不断填充沿程的凹形腔5中，微通道4中的试剂量不断减小。在需要精确定量的合成反应中，应保证所有注入的待干燥试剂均被留在微通道4中干燥，而不能被干燥气体带出管道，因此需保证单次注入微通道4的待干燥试剂量(以体积计)不大于微通道4沿程所有凹形腔5的有效容积，减少液相中需保留的物质的损失，保证了向后续合成提供准确计量的反应原料。一般来说，所有凹形腔5的有效容积最好大于待干燥试剂量，以提高可靠性。

当然，假如合成反应不需要精确定量，仅需要大致实现试剂的干燥，可不一定做该要求，部分液体试剂6可随着气体被带出通道出口3。

如图5所示，当微通道4内的液体试剂6被完全填充至凹形腔5中后，或者多余的液体试剂6已在干燥气体7推动下排出通道出口3后，继续保持干燥气体持续通入，凹形腔5内的滞留试剂8表面随干燥气体流经而不断蒸发，直至试剂完全干燥，或者达到预定的干燥程度(适用于不要求所有试剂需要干燥的反应)。

如图6所示，被干燥后留在各凹形腔5中的物质可通过向通道入口注入其他溶剂，将其溶解后在气体推动下从通道出口3排出，并注入其他微流控芯片继续后续反应。或者，也可以将其他试剂注入微通道4中，直接在通道内进行反应。

当然，在实际的干燥过程中，若微通道4的表面材质具有一定的亲水性，也会有部分液体试剂6铺展在通道表面形成液膜，此部分液膜也会与凹形腔5中的滞留试剂一样，被干燥气体7不断蒸发。若微通道4的表面不具有亲水性，则液体试剂基本上会集中于凹形腔中。但两种情况均能够实现干燥。

另外，部分反应中需要对溶液试剂进行加热，因此微流控芯片的底部可以设置加热器，加热器优选采用加热芯片等微型结构实现。

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的实质，下面基于¹⁸f-fdg中¹⁸f^-的干燥脱水过程和溶剂交换过程对本发明的芯片的使用方法进行说明

应用例1：

利用图1或图2所示的芯片，可实现高效在线自动化合成¹⁸f-fdg中¹⁸f^-的干燥脱水过程。具体的操作过程如下：利用精密注射泵将¹⁸f^-的洗脱液从第一通道入口1注入蛇形微通道4上游位置，洗脱液进入芯片微通道4之后，芯片底下的加热器温度升至80℃，通过第二通道入口2向蛇形微通道4中通氦气。接着，利用精密注射泵，将无水乙腈ch3cn从第一通道入口1注入蛇形微通道4里面，与洗脱液混合。乙腈能与水形成共沸物，从而降低水沸腾时的温度，且在反应液中作溶剂而不会造成干扰。乙腈与水形成的共沸物在氦气的推动下，不断向微通道的下游移动，直至微流控芯片的通道出口3。共沸物沿程流动过程中，不断被填充并滞留于沿程的凹形腔5中，微通道4中的试剂量不断减小，直至完全被滞留于凹形腔5中，此时氦气就能够从第二通道入口2直接贯穿并从通道出口3排出，保持氦气的不断通入，滞留的洗脱液就会不断蒸发，直至干燥。然后控制芯片底部的加热器停止加热，待微流控芯片温度降至室温，停止通氦气，在凹形腔5内得到干燥的反应物。

应用例2：

利用图1或图2所示的芯片，还可实现高效在线自动化合成¹⁸f-fdg中的溶剂交换过程。具体的操作过程如下：氟化反应之后，得到乙酰化的fdg/乙腈溶液。利用精密注射泵将乙酰化的fdg/乙腈溶液从第一通道入口1注入蛇形微通道4上游位置，溶液进入芯片之后，将芯片底下的加热器温度升至100℃，使乙腈蒸发。通过第二通道入口2向蛇形微通道4中通氦气，溶液在氦气的推动击下，不断向微通道的下游移动，直至微流控芯片的通道出口3。溶液沿程流动过程中，不断被填充并滞留于沿程的凹形腔5中，微通道4中的试剂量不断减小，直至完全被滞留于凹形腔5中，此时he气就能够从第二通道入口2直接贯穿并从通道出口3排出，保持氦气的不断通入，滞留的溶液中乙腈蒸汽就会不断蒸发并被带出通道，而其他成分则留在凹形腔中，乙腈不断蒸发直至蒸发完毕。除去乙腈后，加热器停止加热，待微流控芯片温度降至室温，停止通氦气，得到混合物。

上述为本发明芯片的两个具体应用例，将该芯片安装于在线自动化合成系统中，通过自动化控制泵、阀门、加热器等设备，即可实现自动化试剂干燥和溶剂交换等工艺。当然，还可以利用该芯片进行通道内其他流体的干燥脱水以及溶剂交换，可用于多步合成反应。

因此以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。