具有改善扩散性能的中空纤维膜的制作方法

发明领域

本发明涉及壁厚减小的波纹状中空纤维膜。本发明还涉及一种制备壁厚较小的波纹状中空纤维膜的方法。此外，本发明涉及具有多个壁厚较小的中空纤维膜的中空纤维膜透析器。本发明还涉及中空纤维膜和具有多个壁厚较小的波纹状中空纤维膜的中空纤维膜透析器的制备。

发明背景

中空纤维膜广泛用于流体过滤。在医疗技术中，中空纤维膜特别用于不同形式的体外血液处理。在体外血液处理，特别是血液透析中，中空纤维膜透析器去除有毒的尿毒症血液成分。一般而言，从患者采集的血液由此传送通过所述中空纤维膜透析器的中空纤维膜的空腔，同时，取决于治疗的形式或体外血液处理的类型，沿着所述中空纤维膜的外部引导的含水流体收集被分离的血液成分并将它们从所述中空纤维膜透析器中运送出来。因此，中空纤维膜透析器包括总共两个入口和两个出口。根据体外血液处理的这一原理，中空纤维膜的内部和外部也被称为血液侧和透析液侧。由此，中空纤维膜的壁被设计为多孔膜，使得血液成分物质可以通过所述中空纤维膜的膜壁从中空纤维膜的血液侧输送到透析液侧。低分子尿毒症毒素(例如尿素)的优选运输机制主要由扩散过程决定，而不超过50kda的中等范围分子量的毒素则通过对流过程分离，为此需要在透析器操作期间产生所谓的跨膜压差。

可以将有毒血液成分从血液中分离出来的分离效率被称为清除率。确定所述清楚率在例如din/en/iso8637：2014标准中定义，并基于其中描述的方法对中空纤维膜透析器进行确定。因此，除了测试程序的参数之外，测量的清除率特别受中空纤维膜和由其制造的中空纤维膜透析器的性质的影响。因此，特别重要的是孔的性质和中空纤维膜的几何形状以及中空纤维膜透析器的几何形状。确定中空纤维膜的特征分离效率只能在具有规定几何结构的中空纤维膜过滤器上进行。当表征膜时，还必须指定测试流体的流动条件。尿素经常被用作最低分子量的特征性尿毒症毒素，用于基于标准的清除率测量。然而，已经表明，对于尿素和钠离子确定得到了类似的清除率值。使用钠离子的清除率测定是更简单且更可靠的方法。

为了改善体外血液治疗，改善清除率是血液透析仪开发中的持续目标。在这方面，在现有技术中提出了例如以波形方式配置中空纤维膜。因此，所述波形取决于两个参数，即波长和波幅。所述波形通常通过适用的波纹工具机械地设置在中空纤维膜上。因此，在中空纤维膜透析器中，所述波形在紧密堆积的中空纤维膜之间产生间隔。这样做可以防止中空纤维膜彼此抵靠，这使得透析液在所述中空纤维膜透析器中的流动相对改善。这增加了跨膜物质转移，因此也增加了待分离的血液成分的清除率。

还已知减小壁厚以改善中空纤维膜的清除率。减小壁厚可缩短待分离的低分子血液成分需要行进以穿过膜壁的扩散路径，因此与扩散阻力的降低相关。用于体外血液处理的壁厚小于15μm的基于纤维素/纤维素衍生物的中空纤维膜(其具有非常紧凑的设计并且以具有高密度的特征)在现有技术中是已知的。目前，基于诸如聚砜的聚合物且通常壁厚为35-45μm的多孔中空纤维膜在医疗技术市场中占主导地位。

然而，已经表明，具有5mm或更大的典型现有技术波形以及减小的中空纤维膜壁厚实际上不会导致清除率增加，相反会导致恶化。特别是对于热法灭菌的中空纤维膜透析器观察到了这一点。其原因在于中空纤维膜透析器的热法灭菌以及相关材料在较高温度下的膨胀和松弛。在热法灭菌中，中空纤维膜透析器通常被加热到高于100℃的温度。热法灭菌过程的热效应明显可导致壁厚减小的中空纤维膜比更大壁厚的中空纤维膜(在相同波长和波幅的的情况下)具有更明显的波形松弛。结果是，在中空纤维膜透析器的透析液侧，相对于中空纤维膜的流动性在非常大的程度上变差，使得尽管膜壁厚度越小扩散阻力越小，但与可替代的具有较大壁厚的中空纤维膜透析器相比，也观察到了清除率的降低。特别是当使用水蒸气作为热法灭菌介质时，会发生这种清除率的降低。热作用和水暴露加强了松弛效应。

因此，与壁厚较大的那些中空纤维膜相比，壁厚较小的波纹状中空纤维膜是热不稳定的。因此，以前尝试构造可热法灭菌的中空纤维膜透析器，通过使用壁厚减小的波纹状中空纤维膜而来改善清除率也是不成功的。

在现有技术中，描述了具有波形的中空纤维膜。ep1685862a1描述了基于聚砜的和基于聚乙烯吡咯烷酮的中空纤维膜，其壁厚为45μm，波长范围为2-20mm，波幅为0.1-5mm。但是，优先波长为4-8mm，优先波幅为0.2-1mm。具有这种壁厚和低的2mm的波长范围的中空纤维膜应归类为热不稳定的。

ep1671695a1描述了一种具有波纹状中空纤维膜的中空纤维膜透析器，其波长源自所述中空纤维膜几何形状和壳体几何形状的参数。计算波长为1.4-13.1mm，其中与实际应用相关的波长为4-12mm。在给定的中空纤维膜和过滤器壳体几何参数下，所述中空纤维膜的波形以特定方式填充过滤器壳体空间，从而使得流体能够在第一次使用之前有利地填充所述中空纤维膜透析器。

ep2253371a1描述了一种波纹状中空纤维膜，其壁厚为25-45μm，优选为35μm，其可以具有5-10mm的波长和0.1-0.5mm的波幅。

发明目的

先前已知的通过波纹状中空纤维膜设计来增加可热法灭菌的中空纤维膜的清除率的技术不适用于具有较低壁厚的中空纤维膜。因此，本发明的一个目的是提供一种低壁厚的波纹状中空纤维膜，其具有足够的热稳定性，因此即使在热法灭菌后也可以在很大程度上保持其效率性能。

本发明的另一个相关目的在于提供一种制备这种热稳定的中空纤维膜的方法。

本发明的另一个目的在于提供一种热法灭菌的中空纤维膜透析器，其包括低壁厚的具有高过滤效率特性中空纤维膜。

本发明的另一个相关目的在于提供一种制备这种中空纤维膜透析器的方法，其包括低壁厚的波纹状中空纤维膜。

发明概述

在第一方面，本发明涉及一种包含第一疏水聚合物的波纹状中空纤维膜，其壁厚为20μm或更大且30μm或更小，其中所述波形具有大于1mm且小于5mm，特别是小于4mm的波长。

在根据所述本发明第一方面的一个实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述波形的波幅为0.005-0.15mm，特别是0.01-0.12mm。

在根据所述本发明第一方面的另一实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述中空纤维膜的管腔直径为160-230μm。

在根据所述本发明第一方面的另一实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述波形基本上是正弦曲线。

在根据所述本发明第一方面的另一实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于至少一种第一疏水聚合物选自聚芳醚(聚砜、聚芳基酮、聚醚酮)，聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰亚胺，聚偏二氟乙烯，聚酰亚胺或聚丙烯腈基组或包含所述聚合物的相应单体单元或所述聚合物的复合物的共聚物。

在根据所述本发明第一方面的另一实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述中空纤维膜包含至少一种第二亲水聚合物，并且所述至少一种第二聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇组或其复合物。

在根据所述本发明第一方面的另一实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述中空纤维膜的孔隙率大于65％，特别是大于70％，特别是大于72％。

通常，本发明的中空纤维膜的波是纵波，如图1实施方案中所示。

在第二方面中，本发明涉及一种制备含有至少一种第一疏水聚合物的波纹状中空纤维膜的方法，包括以下步骤：

在纺丝和相转化工艺中，由纺丝材料制造壁厚为20μm或更大且30μm或更小的中空纤维膜，

提供至少一个波纹工具，如果需要，使所述波纹工具定向，以产生具有预定波长和波幅的波形，

用所述波纹工具加工所述中空纤维膜，以产生大于1mm且小于5mm，特别是小于4mm的波纹波长。

在根据本发明第二方面的另一实施方案中，制备波纹状中空纤维膜的方法的特征在于包括两个相互啮合的齿轮的波纹工具，所述中空纤维膜在该两个啮合齿轮之间通过。

在根据本发明第二方面的另一实施方案中，用于制备波纹状中空纤维膜的方法的特征在于，所述波纹工具的齿轮的齿头间距大于1mm且小于5mm，特别是小于4mm。

在根据本发明第二方面的另一实施方案中，用于制备波纹状中空纤维膜的方法的特征在于，所述波纹工具的齿轮齿的啮合深度为0.1-0.5mm，特别是0.1-0.2mm。

在根据本发明第二方面的另一实施方案中，制备波纹状中空纤维膜的方法的特征在于所述纺丝材料含有至少一种第一疏水聚合物，其选自聚芳醚(聚砜、聚芳基酮、聚醚酮)，聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰亚胺，聚偏二氟乙烯，聚酰亚胺或聚丙烯腈基组或包含所述聚合物的相应单体单元或所述聚合物的复合物的共聚物，以及所述纺丝材料含有至少一种第二亲水性聚合物，其选自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇组或其复合物，并包括至少一种溶剂，特别是n-甲基吡咯烷酮，n,n-二甲基乙酰胺，n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

在第三方面中，本发明涉及一种中空纤维膜透析器，其具有多个根据本发明第一方面的一个实施方案的波纹状中空纤维膜，或者根据本发明第二方面的至少一个实施方案的方法制备。

在本发明的第四方面中，本发明涉及制备根据本发明第三方面的中空纤维膜透析器的方法，其中所述方法包括以下步骤：

提供包含多个根据本发明第一方面的至少一个实施方案的或可根据本发明第二方面的至少一个实施方案获得的中空纤维膜的中空纤维膜束，

提供过滤器壳体，

将所述中空纤维膜束引入到所述过滤器壳体中，并在过滤器壳体中用灌封化合物将所述中空纤维膜的末端灌封，

重新打开灌封的膜末端，以便使通过大部分中空纤维内腔的流动、以及透析器的最终组装可行，

在热法灭菌过程中对所述中空纤维膜透析器进行灭菌。

在根据所述第四方面的一个实施方案中，所述制备中空纤维膜透析器的方法的特征在于热法灭菌，其包括将所述中空纤维膜透析器用加热至100-150℃的水或水蒸气冲洗的步骤。

在根据所述第四方面的一个实施方案中，所述制备中空纤维膜透析器的方法的特征在于所述水或水蒸气处理，其包括至少一个将水或水蒸气引导到所述中空纤维膜内部并在压力作用下透过膜壁渗透到所述纤维外部的步骤。

在根据所述第四方面的一个实施方案中，所述制备中空纤维膜透析器的方法的特征在于将所述中空纤维膜在100-150℃的温度下干燥。

附图和表的简述

图1显示了根据本发明的波纹状中空纤维膜的示意图。图1中给出的是：

λ波长

a波幅

d直径

l腔直径

w壁厚

图2示意性地示出了具有两个齿轮的波纹工具。图2中给出的是：

z1第一齿轮

z2第二齿轮

k两个相邻齿轮的齿头间距

e两个齿轮的啮合深度

表1显示了在热法灭菌之前和之后相对于不同波长的本发明中空纤维膜的钠清除率。

本发明的详细说明

在第一方面中，本发明涉及一种波纹状中空纤维膜，其包含第一疏水聚合物，其壁厚为20μm或更大且30μm或更小，其中所述波形具有大于1mm且小于5mm，特别是小于4mm的波长。

在本发明的实验开发中令人惊讶地观察到，可以获得热稳定的中空纤维膜，其中波纹状中空纤维膜具有至少一种疏水聚合物，壁厚为20μm或更大且30μm或更小，波形的长度大于1mm且小于5mm。特别被证明的是，使用热法灭菌过程没有显著地降低清除率。特别是，本发明的中空纤维膜因热法灭菌过程而造成的清除率下降非常低，与35μm或更厚的膜相比，甚至可以因所述减小的壁厚而观察到清除率的总体上升。

在本申请的意义上，“波纹状”中空纤维膜应理解为沿其纵向延伸方向至少部分呈现凹凸区域的中空纤维膜。所述凹凸区域沿所述中空纤维膜的纵向方向不规则地或优选规则地即重复地排列。所述凹凸区域顺序交替，且如果需要，可以通过非凹/非凸区域彼此间隔开。在本申请中，所述凹凸区域的最大值也被称为“波幅”。在本申请的意义上，本发明中空纤维膜的不同构型还被称为波纹状的。具体而言，z字构型或锯齿构型或优选正弦构型也称为波纹状的。

在本申请的意义上，术语“波长”是指所述中空纤维膜的纵向方向上对应于从一个波波幅到第二个跟随波波幅之间的距离。这在图1中示出。在图1中，所述波长由λ表示。波长可以是恒定的，或者可以沿着所述中空纤维膜的纵向方向变化。优选恒定波长。

因此，术语“热稳定的”是指本发明中空纤维膜的效率数据，特别是清除率，在受热时基本保持不变。在热法灭菌过程中显示的是波幅减小而波长保持不变。然而，如果在壁厚大于20μm且小于30μm的本发明中空纤维膜中使用大于1mm但小于5mm的较短波长时，则在热法灭菌后仅发生小的清除率下降，使得在热稳定之后，由低壁厚所导致的特别有利的特性可保持不变。当波长短于4mm时，该效果尤其明显。

该术语还应特别理解为，波纹状中空纤维膜可以在高于100℃的热法灭菌条件下灭菌，而不会显著损失所述中空纤维膜波形的有利效果。如上所述，在本发明的情况下，所述波纹状中空纤维膜在加热下的稳定性是基于热法灭菌过程所引起的中空纤维膜清除率的变化来评估的。因此，当没有因所述热法灭菌步骤而产生太大的清除率降低时，则可以将本发明的波纹状中空纤维膜鉴定为热稳定的。钠清除率降低小于13ml/min，特别是12ml/min或小于12ml/min，特别是10ml/min或小于10ml/min，特别是8ml/min或小于8ml/min已被证明是有利的。相应的中空纤维膜有利地证明是热稳定的。

在进一步的实施方案中，所述中空纤维膜的波长可以为至少1.5mm或至少2mm，或最大3.5mm或最大3mm。在某些实施方案中，所述波长为1.5mm且最大为4mm，进一步优选为至少2mm，最大为3.5mm，进一步优选为至少2mm，最大为3mm。

通常优选较短的波长，因为在较短的波长下观察到了较大的热稳定性和较小的清除率损失。较低波长的下限受到中空纤维膜的屈曲稳定性的影响，而中空纤维膜的屈曲稳定性又取决于所使用的材料、壁厚和波形的波幅。在5mm或更长的较长的波长下，壁厚小于35μm的波纹状中空纤维膜的热稳性不够，使得不能观察到因减小的壁厚而产生的对清除率有利的效应。

在进一步的实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的壁厚度可以为至少22μm和/或最大28μm。

壁厚减小的、特别是壁厚小于30μm的中空纤维膜比具有较大壁厚的中空纤维膜具有更好的可模塑性。这意味着，与较大壁厚的中空纤维膜相比，可以通过所谓的波纹工具将更小的波长施加到壁厚度减小的中空纤维膜上，而不会被扭结或折叠损坏所述中空纤维膜。

在本申请的意义上，“波纹工具”是指可以用来将“波纹”即波形设置在线性中空纤维膜上的一种装置。中空纤维膜的“波形”由如上述段落中所述的波形构型来定义。一般而言，在所述中空纤维膜的制备过程中，在中空纤维膜上机械地产生所述波形。图2示意性地描绘了典型的波纹工具。

在根据本发明第一方面的一个优选实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述中空纤维膜的波形具有0.005-0.15mm的波幅。优选0.01-0.12mm的波幅。

通常，无论定义本发明中空纤维膜的具体波形如何，波纹状中空纤维膜的每个向外曲线都可以被认为是发明性的。在这个意义上，术语波幅也可以描述z形或锯齿状波形。一种发明性形式的向外曲线的是周期性的。以周期波为例，本申请意义上的波幅被理解为波谷与波峰之间的水平距离的一半。这在图1中示出。所述波幅在图1中用“a”表示。“波谷”和“波峰”因此应理解为表示中空纤维膜的两个相邻曲线。在该示例中，图1的周期波是正弦波。

本发明的波纹状中空纤维膜的波幅可以为至少0.01mm或至少0.02mm，或最大0.12mm或最大0.1mm。在一个实施方案中，所述波状中空纤维膜的波幅为至少0.02mm至最大0.12mm，或优选至少0.04mm至0.12mm。

在给定的壁厚和波长下将波形设置在具有较大波幅的中空纤维膜上通常受限于所述中空纤维膜的屈曲稳定性。然而，就分离效率而言，大波幅是理想的，因为它们可分别在中空纤维膜束或中空纤维膜透析器中产生更好的中空纤维膜间隔。所述中空纤维膜透析器中的中空纤维膜间隔相对于中空纤维膜可产生更好的透析液流入，因此也具有更好的清除率。另一方面，中空纤维膜间隔的趋势以及因此中空纤维膜透析器中的透析液的流入原则上因具有低波幅的波纹状中空纤维膜而减少。然而，令人惊讶地发现的是，低波幅已经能够实现非常好的清除率值以及具有在本发明的各范围内的低壁厚和短波长相结合的中空纤维膜的低的清除率下降。相对较低的波幅也可以确保特别温和的体外血液处理。

在根据本发明第一方面的一个实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述中空纤维膜的管腔直径为160-230μm。术语“管腔直径”表示在垂直于所述中空纤维膜的纵向方向的横截面上测量的中空纤维膜内部的内部宽度。这如图1所示。

本发明的中空纤维膜的管腔直径为至少160μm或至少170μm或至少180μm，或最大230μm或最大210μm或最大200μm。在一个实施方案中，所述管腔直径为至少170μm至最大230μm，优选180μm至最大230μm。

中空纤维膜的管腔直径与中空纤维膜的稳定性有关。具体而言，壁厚减小到31μm以下的中空纤维膜可不利地影响中空纤维膜的稳定性。具有大管腔直径的中空纤维膜在机械力作用下易于变形或损坏。当用波纹工具处理中空纤维膜以产生波形时尤其如此。相反，较小的管腔直径增加了低壁厚的中空纤维膜相对于机械效应的稳定性。管腔直径的下限是使用所述中空纤维膜处理血液的条件。从治疗角度来看，管腔直径低于160μm并不可行。优选管腔直径至少为180μm，因为通过这种实施方式可以进行特别温和的血液处理。

在根据本发明第一方面的一个实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述波形基本上是正弦的，特别是正弦的。

在本申请的上下文中，将波纹状中空纤维膜识别为“正弦”波形应理解为本发明的中空纤维膜的凹凸区域沿纵向延伸方向是均匀且规则的；即具有基本恒定的波长和恒定的波幅并且近似于数学意义上的正弦函数的形式。

中空纤维膜的这种正弦波形在制备中是有利的。此外，所述中空纤维膜透析器或中空纤维膜束中的中空纤维膜的间隔是有利的。

根据本发明的进一步开发，本发明的中空纤维膜的特征在于至少一种第一疏水聚合物选自聚芳醚(聚砜、聚芳酮、聚醚酮)，聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰亚胺，聚偏二氟乙烯，聚酰亚胺或聚丙烯腈基组或包含所述聚合物的相应单体单元或所述聚合物的复合物的共聚物。

另一个实施方案的特征在于所述中空纤维膜包含至少一种第二亲水聚合物，并且所述至少一种第二聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇组或其复合物。

如本申请所定义的，“疏水聚合物”是指不溶于水的聚合物。“亲水性聚合物”是指可溶于水或形成水凝胶的聚合物。

根据本发明，所述至少一种疏水聚合物形成制备本发明的中空纤维膜的聚合物材料的主要部分。本发明的中空纤维膜的孔结构由所述至少一种第一疏水聚合物材料形成，并产生所述中空纤维膜的排斥/分离行为。低比例的所述至少一种第二亲水聚合物存在于中空纤维膜的膜材料中。所述至少一种第二亲水性聚合物位于靠近表面的中空纤维膜上，并实现含水处理流体如血液或透析液在中空纤维膜上的润湿性。此外，除了溶剂之外，所述亲水性聚合物还是在中空纤维膜制备过程中在纺丝和相转化过程中形成孔的原因。

所述至少一种第一疏水聚合物优选为聚砜，其特征在于由其制备的中空纤维膜特别适用于热法灭菌。

在本申请的上下文中被称为“聚砜”的聚合物应理解为是在聚合物主链或侧链中具有至少一个砜基的聚合物。聚砜的典型实例是：聚砜(psu)，聚醚砜(pes)，聚苯砜和含有至少一个砜基团的共聚物。聚砜聚合物的其它实例在现有技术中是已知的，并适用于制备本发明意义上的血液处理膜。

在进一步的实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于至少第二亲水聚合物，其选自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇组或其复合物。特别优选聚乙烯吡咯烷酮基团，因为聚乙烯吡咯烷酮可以热法灭菌，并且优选用于在纺丝和相转化过程中与至少一种疏水聚合物，特别是聚砜一起制备所述中空纤维膜。聚乙烯吡咯烷酮还特别是血液相容的；即该聚合物对血液没有或只有轻微的副作用。这特别适用于与作为疏水聚合物的聚砜一起使用的情况。

将聚合物识别为“聚乙烯吡咯烷酮”在本申请意义上应理解为是使用乙烯基吡咯烷酮单体或其衍生物制备的聚合物。

在进一步的实施方案中，所述波纹状中空纤维膜的特征在于所述中空纤维膜的孔隙率大于65％，特别是大于70％，还特别是大于72％。除了减小壁厚之外，改善具有持久效果的中空纤维膜的扩散性质的合适措施是增加孔隙率。然而，随着孔隙率的增加，就像壁厚降低一样，其缺点是机械和热稳定性降低。因此，增加孔隙率不一定会导致清除率的改善，特别是在已进行热法灭菌步骤时。然而，当具有低壁厚(特别是30μm或更小的壁厚)和大于65％的高孔隙率的中空纤维膜具有本发明的波状波纹时，即使在热法灭菌之后，也实现了特别高的清除率值。因此，特别优选的高孔隙率的中空纤维膜基本上不含，特别是完全不含所谓的树枝状空腔或“大孔隙”。基本上不含大孔隙意味着小于5％的多孔中空纤维膜的壁体积被这样的大孔隙所占据。

另一个实施方案的中空纤维膜的孔隙率大于65％，特别是大于70％，还特别是大于72％，且小于78％，特别是小于76％。结果表明，应调节具有低的20-30μm之间的壁厚的中空纤维膜的孔隙率，以达到最佳的所需效率参数。

本发明的第二方面涉及一种制备本发明的中空纤维膜的方法，其中该方法包括以下步骤：

在纺丝和相转化工艺中，由纺丝材料制造壁厚为20μm或更大且30μm或更小的中空纤维膜，

提供至少一个波纹工具，并在需要时使所述波纹工具定向，以产生预定波长和波幅的波纹结构，

用所述波纹工具加工所述中空纤维膜，以产生大于1mm且小于5mm，特别是小于4mm的波纹波长。

在关于中空纤维膜的制备的现有技术中，术语“纺丝工艺”和“相转化工艺”是充分已知的。它们在例如de102016224627.5申请中描述。因此，de102016224627.5的公开内容是本申请的一部分。

根据本发明第二方面的一个实施方案，所述波纹工具是如图2的示例所示的齿轮装置。图2示出了两个齿轮z1和z2，它们的构造使得齿轮啮合并可以彼此相反的旋转运动。具体而言，根据该实施方案的波纹工具可以被构造以使得可以通过使齿轮彼此相向/远离移动来调节齿轮的啮合深度。为了在中空纤维膜上设置波形，使中空纤维膜通过啮合的齿轮之间。啮合的齿轮在所述中空纤维膜上产生拉伸应力，使得所述中空纤维膜在经受齿轮啮合齿作用的反复发生部分中不同地变形。结果，波纹状中空纤维膜由重复不同的变形而形成。由此调整齿的形状和啮合深度，使得最好不夹紧所述中空纤维膜以导致中空纤维膜横截面变形。

所述波纹工具的齿轮齿的头部间距小于5mm。

在本申请的意义上，术语“头部间距”表示两个相邻齿轮齿之间的距离。齿轮的所有齿彼此等距地间隔开。所述齿的头部间距影响所述中空纤维膜的波长。所述齿的头部间距在图2中标识为“k”。

具体而言，所述头部间距可以大于1mm，或至少15mm，或至少2mm，或小于5mm，或最大4mm或最大3.5mm或最大3mm。在一个实施方案中，所述头部间距大于1mm且小于5mm，优选至少1.5mm并且最大4mm，进一步优选至少为2mm并且最大为3.5mm，进一步优选至少为2mm，最大3mm。

在一个实施方案中，所述波纹工具的齿轮的啮合深度为0.1-0.5mm，特别是0.1-0.2mm。所述齿轮的啮合深度影响所述波纹状中空纤维膜的波幅高度。较小的啮合深度产生低的波幅，由此较大的啮合深度产生高的波幅。所述齿轮的啮合深度由本发明的中空纤维膜所呈现的波幅的高度决定。根据本发明，所述中空纤维膜的最终波幅小于齿轮的啮合深度。通过所述齿轮引入所述波形是特别经济的，并且与其它已知的现有技术方法相比，可导致特别明确的均匀波形，特别是重复的，还特别是正弦波形。这导致高的清除率值。

根据本发明制备波纹状中空纤维膜的方法的进一步发展，所述纺丝材料含有至少一种第一疏水聚合物，其特别选自聚芳醚(聚砜、聚芳酮、聚醚酮)，聚酰胺，聚酯，聚碳酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酰亚胺，聚偏二氟乙烯，聚酰亚胺或聚丙烯腈基组，包含所述聚合物的相应单体单元或所述聚合物的复合物的共聚物，以及所述纺丝材料还含有至少一种第二亲水聚合物，其特别选自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇组或其复合物，以及所述纺丝材料含有至少一种溶剂，特别是n-甲基吡咯烷酮，n,n-二甲基乙酰胺，n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

源自所述材料的中空纤维膜被证明足够稳定以产生热稳定的、抗变形的本发明的具有减少的30μm或更小的壁厚的波纹状中空纤维膜，其能够进行热法灭菌。术语“抗变形”在此是指中空纤维膜的稳定性要求，以在制造所述中空纤维膜和波形的过程中在加工所述中空纤维膜期间保持不受损坏。

在第三方面中，本发明涉及一种中空纤维膜透析器，其包括多个本发明的中空纤维膜。

本发明的中空纤维膜透析器的特征在于其能够进行热法灭菌，所述热法灭菌对具有30μm或更小壁厚的本发明中空纤维膜的有利分离性能没有任何过度的不利影响。因此，与具有壁厚大于30μm的中空纤维膜和相同有效膜表面的中空纤维膜透析器相比，可以提供中空纤维膜透析器，其在清除率方面，特别是改善的清除率性能方面具有改善的性能。此外，有利的是本发明的中空纤维膜的减小的壁厚在构造具有相同数量的中空纤维膜和相同有效膜表面的本发明的中空纤维膜透析器时，与具有更大壁厚的中空纤维膜相比，需要更少的膜材料。因此，本发明的中空纤维膜透析器可以更经济地构造并节省原材料。另外，所述过滤器壳体可以是更小和更紧凑的设计。

在本申请的意义上，术语“有效膜表面”是指中空纤维膜透析器中与待过滤的流体，特别是血液接触的中空纤维膜的表面。

可以从中空纤维的几何数据来计算所述膜表面。

在第四方面中，本发明涉及制备根据本发明第三方面的中空纤维膜透析器的方法，特征在于所述方法包括以下步骤：

提供包含多个根据本发明第一方面的至少一个实施方案的或者根据本发明第二方面的至少一个实施方案制备的中空纤维膜的中空纤维膜束，

提供过滤器壳体，

将所述中空纤维膜束引入到所述过滤器壳体中，并在过滤器壳体中用灌封化合物将所述中空纤维膜的末端灌封，

重新打开灌封的膜末端，以便使流动能够通过大部分中空纤维的内腔，以及透析器的最终组装，

在热法灭菌过程中对所述中空纤维膜透析器进行灭菌。

用于制造中空纤维膜透析器的本发明方法包括构造所述过滤器和对所述中空纤维膜透析器进行热法灭菌的步骤。在一个实施方案中，在所述方法之前进行根据本发明第二方面的一个实施方案的中空纤维膜的制备步骤。据此，根据本发明第一方面的或根据本发明第二方面的实施方案获得的那些本发明中空纤维膜被组合成中空纤维膜束。将中空纤维膜捆扎在一起、将所述中空纤维膜束引入到中空纤维膜透析器的壳体中、在壳体中将所述中空纤维膜的端部灌封以及重新打开灌封的膜端部的方法步骤是已经用于大规模制备的已知的方法。术语“以便使流动能够通过大部分中空纤维的内腔”应理解为，在重新开放步骤后，所述中空纤维束的所有中空纤维的超过98％对于效率测试的测试流体，或对于用于透析时的血液都是无阻碍的。

可以设计所述热法灭菌过程，使得本发明的中空纤维膜透析器可以用加热至100-150℃的水或水蒸气冲洗。特别是所述冲洗工艺可以使得本发明的中空纤维膜透析器和本发明的中空纤维膜被均匀加热。

在另一优选实施方案中，所述制备中空纤维膜透析器的方法的特征在于所述水或水蒸汽处理，其包括至少一个将水或水蒸气引导到所述中空纤维膜的内部并在施加压力下通过膜壁渗透到纤维的外部的步骤。该方法描述于de102016224627.5中，并因此是本申请的一部分。所述方法可以实现特别可靠的冲洗和热法灭菌。此外，降低了透析液侧的中空纤维的成簇程度，这改善了中空纤维膜-透析液的交换。当具有30μm或更小的低壁厚的本发明中空纤维与大于1mm且小于5mm，特别是小于4mm的波纹波长组合使用时，这种效果尤其明显。令人惊讶地发现，即使在非常低的波幅下，所述效果仍保持完全相同。

另一个实施方案提供了制备本发明的中空纤维膜透析器的方法，其特征在于所述中空纤维在100-150℃下干燥。如此高的干燥温度导致非常有效的时间优化的干燥过程，而本发明的中空纤维膜透析器的效率数据没有太大的下降。因此，可以提供具有高效率数据的有效制造的过滤器。

实施例和方法

以下将通过实施例更详细地描述本发明，但本发明不受限于此。

测量方法1：钠离子清除率测定

按照dineniso8637:2014的实施例5测定了所构造的中空纤维膜透析器的清除率。与该标准的第6.1.2编号不同，使用浓度为5g/l的氯化钠水溶液作为血液区域的测试溶液。蒸馏水用于透析液区域。通过测量电导率确定钠离子浓度。在所述中空纤维膜透析器的血液侧，测试溶液流速设定为300ml/min。在透析液侧，蒸馏水的流速设定为500ml/min。血液侧和透析液侧流以彼此逆流的方式流动。流体的温度设定在37℃。

测量方法2：孔隙率测定

将由预先在105℃的干燥室中干燥2小时的相同中空纤维膜组成的中空纤维膜束称重。测定纤维的平均长度，平均内径和平均外径，以及纤维的数量。确定所述中空纤维膜束的至少10个不同纤维的平均尺寸。确定尺寸时，保持20℃的恒定温度。根据所述尺寸，在假设所述中空纤维膜的几何形状对应于中空圆柱体的情况下，确定所述中空纤维膜束的中空纤维膜的膜壁所占的体积。所述中空纤维膜内的所述膜结构的平均密度可由确定的体积和测量的重量计算。百分比孔隙率根据下述公式在完全聚合物致密性下由测量的中空纤维膜密度对理论的中空纤维膜密度的比率确定：

实施例1：制备本发明的波纹状中空纤维膜

将由16重量份的聚砜(p3500，solvay公司)、4.4重量份的聚乙烯吡咯烷酮(k82-86，ashland公司)和79.6重量份的dmac组成的纺丝溶液在搅拌下加热至60℃，然后脱气并加工成均匀的纺丝材料。通过圆形环状喷嘴将所述纺丝材料与中心控制的由35％二甲基乙酰胺(dmac)和65％水组成的沉淀剂一起挤出成股。所述环形间隙的间隙宽度为50μm，内径为200μm。将所述沉淀剂进料到所述空心股的内部。所述环状喷嘴的温度为70℃。所述挤出的股线被引导通过沉淀室，其气氛具有100％的相对湿度。所述沉淀间隙的高度为200mm，设定沉淀间隙的停留时间为0.4秒。将所述股线引入由保持在80℃的水组成的沉淀浴中，并沉淀到中空纤维膜中。随后将所述中空纤维膜引导通过保持在75-90℃的漂洗浴。之后，将所述中空纤维膜在100-150℃之间进行干燥处理。得到壁厚为25μm，管腔直径为185μm的中空纤维膜。所述膜的孔隙率为73％。

然后将由此获得的中空纤维膜引导通过具有两个相互啮合的齿轮的波纹工具。所述齿轮齿的头部间距为2mm。齿轮的啮合深度为0.150mm。所述波纹工具保持在125℃。得到的波纹状中空纤维膜的波长为2mm，波幅为0.1mm。

实施例2：制备本发明的波纹状中空纤维膜

根据实施例1的纺丝方法制备中空纤维膜。将得到的中空纤维膜引导通过保持在125℃的波纹工具，其中齿轮齿的头部间隔为3mm。齿轮的啮合深度为0.150mm。得到的波纹状中空纤维膜的波长为3mm，波幅为0.1mm。

实施例3：制备本发明的波纹状中空纤维膜

根据实施例1的纺丝方法制备中空纤维膜。将得到的中空纤维膜引导通过保持在125℃的波纹工具，其中齿轮齿的头部间隔为4mm。齿轮的啮合深度为0.150mm。得到的波纹状中空纤维膜的波长为4mm，波幅为0.1mm。

比较实施例1：制备波纹状中空纤维膜

根据实施例1的纺丝方法制备中空纤维膜。将得到的中空纤维膜引导通过保持在125℃的波纹工具，其中齿轮齿的头部间隔为5mm。齿轮的啮合深度为0.160mm。得到的波纹状中空纤维膜的波长为5mm，波幅为0.1mm。

比较实施例2：制造波纹状中空纤维膜

根据实施例1的纺丝方法制备中空纤维膜。将得到的中空纤维膜引导通过保持在125℃的波纹工具，其中齿轮齿的头部间距为8.8mm。齿轮的啮合深度为0.2mm。得到的波纹状中空纤维膜的波长为8.8mm，波幅为0.11mm。

比较实施例3：制备波纹状中空纤维膜

根据实施例1的纺丝方法制备中空纤维膜。将得到的中空纤维膜引导通过保持在125℃的波纹工具，其中齿轮齿的头部间隔为1mm。齿轮的啮合深度为0.15mm。得到的中空纤维膜在波纹区域表现出折叠，并且对流体的可通过性有限。

比较实施例4：制备波纹状中空纤维膜

根据实施例1的纺丝方法制备中空纤维膜，在相同的管腔直径为185μm的情况下，选择中空纤维膜的35μm的不同的壁厚。将得到的中空纤维膜通过保持在125℃的波纹工具，其中齿轮齿的头部间隔为7.3mm。齿轮的啮合深度为0.3mm。得到的波状中空纤维膜的波长为7.2mm，波幅为0.2mm。膜的孔隙率为79.9％。由于壁厚较大，孔隙率明显较高。

实施例4：制备本发明的中空纤维膜透析器

将根据实施例1-3和比较实施例1-3所获得的波纹状中空纤维膜环绕在卷轴上并固结成丝束。由缠绕的丝束制成中空纤维膜束。在该方法中，将所制备的中空纤维膜的9984个中空纤维膜固结成束并引入到内径为28.8mm的中空纤维膜透析器的壳体中。所述中空纤维膜的长度为279mm。在所述中空纤维膜透析器的壳体中将所述中空纤维膜的端部灌封，使得在所构造的中空纤维膜透析器中形成第一室(血液侧)，其包括所述中空纤维膜的内部，再形成第二室(透析液侧)，其包括所述中空纤维膜之间的空间。使用elastogran公司的聚氨酯(多元醇c6947和异氰酸酯136-20)作为所述灌封材料。每个束端的灌封高度为22mm。所述中空纤维膜透析器的有效膜表面为1.3m²。表1描述了根据实施例4的不同中空纤维膜透析器的清除率测定结果，所述中空纤维膜透析器分别具有根据实施例1-3和比较实施例1和2的不同的波纹状中空纤维膜。对于比较实施例3，不能确定测量值。以下数据在比较实施例4的情况下(10752个中空纤维被用于所述中空纤维膜束)不同。这导致1.4m²的有效膜表面。将该束设置在内径为33.8mm的壳体中。比较实施例2的测量值示于表2中。

实施例5：制备无菌中空纤维膜透析器

将根据实施例1-3和比较实施例1-4所获得的波纹状中空纤维膜用于获得如实施例4所述的组装的中空纤维膜透析器。将由此获得的中空纤维膜透析器进行蒸汽灭菌。在de102016224627.5申请中详细描述了蒸汽灭菌方法。将所述中空纤维膜透析器连接到灭菌装置上，并执行根据de102016224627.5的程序步骤。随后将所述中空纤维膜透析器与灭菌装置分离并紧密密封。然后在获得的并灭菌的中空纤维膜透析器上测定钠离子清除率。表1描述了根据实施例5的不同中空纤维膜透析器的清除率测定结果，所述中空纤维膜透析器分别具有根据实施例1-3和比较实施例1和2的不同的波纹状中空纤维膜。对于比较实施例3，不能确定测量值。比较实施例4示于表2中。

表格显示了根据实施例4在非灭菌条件下和实施例5在灭菌条件下获得的中空纤维膜透析器的钠清除率值，中空纤维膜的波长为2-8.8mm。

结果显示，当使用壁厚为25μm的中空纤维时，当选择低于5mm的波纹波长时，获得了特别高的清除率280ml/min或更高。结果还显示，当选择波长低于5毫米时，蒸汽灭菌后的清除率值下降小于13ml/min。结果还显示，当选择低于4mm的波长时，在特别优选的实施方案中，蒸汽灭菌后的清除率值下降小于10ml/min。如果选择的波长太低(发生在1mm的长度)，则由于所述膜预先遭受折叠损坏，因此不能确保通过所述过滤器的足够流量。

由于纤维的尺寸更大，因此对于比较实施例4选择了不同数量的纤维和不同的壳体尺寸。结果显示，尽管有效的膜表面更大，但比较实施例4在热法灭菌之前和之后都显示出明显更低的清除率。