用于分配流的装置的制作方法

本发明涉及流分配装置、流分配歧管、生物处理分离系统，以及用于生物处理系统的一次性使用的流径。

背景技术：

阀操作的流体输送装置例如在应用于生物处理领域中的液体处置系统中(例如在色谱系统或过滤器系统中)使用。阀可例如为隔膜阀或夹紧阀。例如在通向色谱柱的入口处，可需要连接多个不同的流体源，诸如例如不同的样品、清洗流体和洗脱流体。同样地，在色谱柱的出口处可需要连接到多个不同的馏分收集器。隔膜阀可在此类液体处置系统中使用。图1中示出根据现有技术的使用隔膜阀的液体处置系统的示意图。四个流体模块300(各自包括t形流体导管302、两个隔膜阀304和两个连接器306)示为连接到彼此且连接到外部流体导管308和泵p。对于此类液体处置系统，四个不同的流体源可例如连接到色谱系统的入口，且由于为每个流体源入口设置两个隔膜阀，可避免回流和混合。

关于此类液体处置系统的问题在于它是复杂的且包括许多阀。它还可难以清洁。

技术实现要素：

本发明的目标在于提供一种改进的流分配装置。

本发明的此外的目标在于提供一种其中关于污染和残留(carryover)的风险降低的流分配装置。

这通过根据独立权利要求的流分配装置、流分配歧管、生物处理分离系统和一次性使用的流径来实现。

根据本发明的一方面，提供一种用于生物处理系统的流分配装置。所述流分配装置包括：

-流分配歧管，该流分配歧管包括：

o至少四个流体连接导管，其中每个流体连接导管包括用于流体连接的第一端以及相反的第二端，且其中流体连接导管中的至少三个包括膜和阀座，该膜可相对于阀座放置在至少两个不同位置中，以用于允许或防止在流体连接导管的第一端与第二端之间的流体流；以及

o中心公共隔间，流体连接导管中的每个的第二端连接到该中心公共隔间，由此流体连接导管中的每个的第一端可与中心公共隔间流体连通，且其中流体连接导管从至少三个不同方向进入中心公共隔间；

其中所述流分配装置还包括

-至少三个膜促动部件，该至少三个膜促动部件设置成各自与流分配歧管的一个膜连接，其中所述膜促动部件中的每个构造成用于将膜相对于阀座促动到至少两个不同位置中，其中膜的第一位置允许在流体连接导管的第一端与第二端之间的流，且膜的第二位置防止在流体连接导管的第一端与第二端之间的流。

根据本发明的另一方面，提供一种流分配歧管，其包括：

-至少四个流体连接导管，其中每个流体连接导管包括用于流体连接的第一端以及相反的第二端，且其中流体连接导管中的至少三个包括膜和阀座，该膜可相对于阀座放置在至少两个不同位置中，以用于允许或防止在流体连接导管的第一端与第二端之间的流体流；以及

-中心公共隔间，流体连接导管中的每个的第二端连接到该中心公共隔间，由此流体连接导管中的每个的第一端可与中心公共隔间流体连通，且其中流体连接导管从至少三个不同方向进入中心公共隔间，

其中所述流分配歧管构造成用于在如上文描述的流分配装置中使用。

根据本发明的另一方面，提供一种生物处理分离系统，其包括分离装置以及连接到分离装置的入口和/或出口的如上文描述的至少一个流分配装置。

根据本发明的另一方面，提供一种一次性使用的流径，该一次性使用的流径构造成在如上文描述的生物处理分离系统中使用，且包括如上文描述的流分配歧管，其构造成在如上文描述的流分配装置中使用。

由此，相比于现有技术装置，流分配装置设有减小数量的隔膜阀。此外，由于该设计包括流体连接件从不同方向进入到其中的中心公共隔间(即，存在公共隔间设在装置的中间)，便于流分配装置的清洁且由此降低关于污染和残留的风险。由此，不同连接件之间的“距离”可相同。

在本发明的一个实施例中，至少五个流体连接导管设在流分配歧管中。在本发明的另一实施例中，至少六个流体连接导管设在流分配歧管中。

在本发明的一个实施例中，流体连接导管从至少四个不同方向进入中心公共隔间。在本发明的另一实施例中，流体连接导管从至少五个不同方向进入中心公共隔间。

在本发明的一个实施例中，流体连接导管的第二端连接到中心公共隔间，分配在中心公共隔间的围壁周围，该围壁围住中心公共隔间的内室，其中流体连接导管中的每个可与中心公共隔间的内室流体连通，且其中流体连接导管从至少三个不同方向进入中心公共隔间的围壁。在另一实施例中，流体连接导管从至少四个不同方向进入中心公共隔间的围壁，且在另一实施例中，流体连接导管从至少五个不同方向进入中心公共隔间的围壁。

在本发明的一个实施例中，流体连接导管中的每个的第二端与中心公共隔间的中心点之间的距离将相差不大于流体连接导管的内径(id)的3倍或2倍或1倍。在本发明的一个实施例中，对于每个流体连接导管，流体连接导管中的每个的第二端与中心公共隔间的中心点之间的距离基本相同。

在本发明的一个实施例中，流分配装置包括与设在流分配歧管中的流体连接导管的数量相同的数量或少一个的膜促动部件，其中一个膜促动部件设置成与每个流体连接导管或除了一个之外的每个流体连接导管连接，由此通过所有流体连接导管或除了一个之外的所有流体连接导管的流可由膜促动部件来控制。

在本发明的一个实施例中，所述流分配歧管是一次性使用的构件。

在本发明的一个实施例中，所述膜促动部件是压力控制部件。

在本发明的一个实施例中，所述膜促动部件构造成用于由连接的控制系统来控制，由此可控制膜促动部件来促动膜，使得流体连接导管中的一个的第一端可与流体连接导管中的另一个的第一端流体地连接。

在本发明的一个实施例中，流分配装置连接到分离装置的入口，其中流分配装置的一个流体连接导管连接到分离装置的入口，且流分配装置的至少三个流体连接导管连接到包括待供给至分离装置的流体的不同流体源。

在本发明的一个实施例中，流分配装置连接到分离装置的出口，其中流分配装置的一个流体连接导管连接到分离装置的出口，且流分配装置的至少三个流体连接导管连接到从分离装置收集不同馏分的不同馏分收集器。

在本发明的一个实施例中，生物处理分离系统包括：可再使用的部分，其包括流分配装置的膜促动部件和至少一个泵头；以及一次性使用的部分，其包括一次性使用的流径，该一次性使用的流径包括流分配装置的流分配歧管以及可选的分离装置。

在本发明的一个实施例中，所述一次性使用的流径是预灭菌的。

附图说明

图1示意性地示出根据现有技术的用于输送流体的装置。

图2a是根据本发明的一个实施例的包括流分配歧管的流分配装置的分解透视图。

图2b是如图2a中示出的流分配歧管在安装时的截面侧视图。

图2c是如图2a和图2b中示出的流分配歧管的不具有覆盖物且不具有膜的顶视图。

图2d是如图2a-2c中示出的流分配歧管在安装时的透视图。

图3a是根据本发明的另一实施例的包括流分配歧管的流分配装置的分解透视图。

图3b是如图3a中示出的流分配歧管在安装时的沿图3c中虚线的截面。

图3c是如图3a和图3b中示出的流分配歧管的不具有覆盖物且不具有膜的顶视图。

图3d是如图3a-3c中示出的流分配歧管在安装时的透视图。

图4示意性地示出其中可使用根据本发明的流分配装置的生物处理分离系统。

图5示出根据本发明的实施例的双层膜。

具体实施方式

图2a-2d示出根据本发明的一个实施例的流体分配装置10和流体分配歧管12的视图。图3a-3d示出根据本发明的另一实施例的流体分配装置110和流体分配歧管112的不同视图。图2a和图3a示出流体分配装置10;110的分解透视图，图2b和图3b是流体分配歧管12;112分别沿图2c和图3c的虚线的截面侧视图。图2c和图3c是流体分配歧管12;112的不设置膜的顶视图，且图2d和图3d是流体分配歧管12;112在安装时的透视图。两个不同实施例将在下文一起描述，且相同的参考标号将用于两个不同实施例中的对应部分。

流体分配装置10;110包括可为一次性使用部分的一部分。这称为流体分配歧管12;112，且包括至少四个流体连接导管14。在另一实施例中，流体分配歧管包括至少五个或至少六个流体连接导管14。每个流体连接导管14包括用于流体连接的第一端18以及相反的第二端20。在如图2a-2d中示出的实施例中，示出八个流体连接导管14，且在如图3a-3d中示出的实施例中，示出九个流体连接导管14，然而，流体连接导管的数量当然可不同。在图2b中，以截面示出该实施例的八个流体连接导管14中的两个。图2b中还可看到这两个流体连接导管14的第一端18和第二端20。在图3a中，可看到九个流体连接导管14。在图2d和图3d中，可看到流体连接导管14的所有第一端18。在本发明的一个实施例中，至少除了一个之外的所有流体连接导管14包括膜19a和阀座19b，该膜19a可相对于阀座19b放置在至少两个不同位置中，以用于允许或防止在该流体连接导管14的第一端18与第二端20之间的流体流。用备选的语言，膜19a可在打开位置(在离阀座19b一定距离处)与关闭位置(与阀座19b成密封邻接)之间移动。在打开位置中，允许第一端18与第二端20之间的流体流，且在关闭位置中，防止该流体流。当然，所有流体连接导管14还可包括膜19a和阀座19b，或可选地，除了两个之外的所有流体导管还包括膜19a和阀座19b。如权利要求书中那样，它还可表示，当存在至少四个流体连接导管14时，流体连接导管14中的至少三个包括膜19a和阀座19b。膜19a到至少两个不同位置中的促动由设在流体分配装置10;110中的膜促动部件41提供，如下文将进一步描述的。

在某些实施例中，膜19a(诸如每个膜19a)可包括双层膜。如图5中示出的，膜19a然后可包括两个膜构件19a'和19a''。这减轻关于在一个膜构件破裂的情况下不适当流体流的风险。此外，构件19a'和19a''可由一定图案的间隔物元件200间隔开，该间隔物元件200可例如为筋(stud)、支柱、肋等。在构件之间的空间201中，然后可插入流体传感器202(例如，传导率传感器、压力传感器等)以检测由于构件19a'和19a''中的一个的破裂所造成的流体的存在。

根据本发明，流体分配歧管12;112还包括中心公共隔间30，流体连接导管14中的每个的第二端20连接到该中心公共隔间30，由此流体连接导管14中的每个的第一端18可与中心公共隔间30流体连通，即，当对应的膜19a在第一(打开)位置中时。此外，根据本发明，流体连接导管14从至少三个不同方向进入中心公共隔间30。在本发明的另一实施例中，流体连接导管14从至少四个或至少五个不同方向进入中心公共隔间30。在图2a-2d中和图3a-3d中示出的实施例中，所有流体连接导管14从不同方向进入中心公共隔间30，且流体分配歧管12具有星形构造，其中流体连接导管14在不同方向上远离中心公共隔间30指向。在图2和图3中示出的实施例中，流体连接导管14在进入到中心公共隔间30中时都设在同一个平面中，但它们也可设在不同的平面中，即，流体连接导管14的第二端20可连接到中心公共隔间30，分配在中心公共隔间30的围壁33周围，该围壁33围住中心公共隔间30的内室35，其中当对应的膜19a在第一(打开)位置中时，流体连接导管14中的每个可与中心公共隔间30的内室35流体连通，且其中流体连接导管14从至少两个或三个或四个不同方向进入中心公共隔间30的围壁33。在图2和图3中示出的本发明的实施例中，流体连接导管14分别从八个和九个不同方向进入中心公共隔间30的围壁33。如上文论述的，流体连接导管也可设置成从所有方向进入中心公共隔间30，即，例如在相对于如图2和图3中示出的流体连接导管基本垂直的方向上进入中心公共隔间。中心公共隔间30可具有球或椭球的形式(其为在如图2a-2d中示出的实施例中的情况)或为环形的(如在图3a-3d中示出的实施例中的情况)。

流分配装置10;110还包括至少三个膜促动部件41，其设置成各自与流分配歧管12;112的一个膜19a连接。在如图2a-2d中示出的本发明的实施例中，为每个流体连接导管14设置一个膜促动部件41，即，八个膜促动部件41设在流分配装置12中。在如图3a-3d中示出的本发明的实施例中，除了一个之外的所有流体连接导管14设有膜促动部件41。

所述膜促动部件41中的每个构造成用于将膜19a相对于阀座19b促动到至少两个不同位置中，其中膜19a的第一位置允许在流体连接导管14的第一端18与第二端20之间的流，且膜19a的第二位置防止在流体连接导管14的第一端18与第二端20之间的流。

膜促动部件41可为例如压力控制部件，诸如可通过其来提供加压空气或抽吸的管。由此，可通过控制膜促动部件41中的压力来将膜控制到至少两个不同位置中。膜促动部件41的另一备选可为与膜成机械连接的某种杆，由此杆的位移可转换成膜的位移。

膜促动部件41可构造成用于由连接的控制系统来控制，由此膜19a在流体分配歧管12;112中的位置可由控制系统来控制，使得流体连接导管14中的一个的第一端18可与流体连接导管14中的另一个的第一端18流体地连接。在本发明的一个实施例中，不同的流体连接导管14中的任一个的第一端18可与其它流体连接导管14中的任一个的第一端18连接。

膜19a和阀座19b适当地设在流体连接导管14的接近于流体连接导管14第二端20的位置处。阀座19b与流体连接导管14的第二端20之间的距离d1可例如小于四个或小于三个或小于两个流体连接管14内径id。

在本发明的一些实施例中，流体连接导管14中的每个的第二端20与中心公共隔间30的中心点37之间的距离将相差不大于流体连接导管14的内径id的3倍或2倍或1倍。在如图2a-2d中和图3a-3d中示出的实施例中，中心公共隔间30是对称的，且流体连接导管14在中心公共隔间30周围对称地定位在离中心公共隔间30的中心点37基本相同的距离处，即，对于每个流体连接导管14，流体连接导管14中的每个的第二端20与中心公共隔间20的中心点37之间的距离基本相同。

与现有技术的流体输送歧管的不同在于，在现有技术中，流体连接件设置成并行的，而在该新发明中，流体连接导管中的至少一些设在不同方向上，即，流体连接导管14中的至少一些从中心公共隔间30向外散布。由此，从流体连接导管14中的至少一个的第二端20的中心到相邻的流体连接导管14的第二端20的中心的距离小于为相同的两个流体连接导管14设置的两个膜19a的中心点之间的距离。

流分配歧管12;112可为一次性使用的构件。它可由适合的材料(诸如例如聚合物)模制，且它可设有用于系统中无菌连接的无菌连接器。流分配歧管12;112可例如通过伽马辐射或其它灭菌方法来预灭菌，可选地与待在例如生物处理分离系统(诸如色谱系统或过滤器系统，如下文将进一步描述的)中使用的一次性使用的流径的其它部分一起。

流分配装置10;110的另一部分可为可再使用的部分，且该部分包括膜促动部件41。

流分配歧管12;112可包括如在图2a和图3a的分解视图中公开的三个部分。第一部分20a包括流体连接导管14、阀座19b和公共隔间30。在图2a-2d中示出的实施例和图3a-3d中示出的实施例两者中，流体连接导管14中的一个使它的第一端18朝第一部分20a的侧边缘22a进入，且所有的其它流体连接导管14使它们的第一端18朝第一部分20a的底侧22b进入，见图2d和图3d。当使流体分配装置10;110在系统中连接(例如连接到生物处理分离系统的入口或出口，如下文将相对于图4进一步描述的)时，这可为适合的。流分配歧管12;112的第二部分20b包括膜19a，且流分配歧管12;112的第三部分20c包括连接件24，该连接件24用于允许连接到膜促动部件41并使它们各自与一个膜19a配合。

本发明还涉及如图4中示意性示出的生物处理分离系统71，诸如色谱系统或过滤器系统，其包括如上文描述的一个或多个流体分配装置10;110。一个流体分配装置10;110可连接到设在生物处理分离系统71中的分离装置73的入口75，且/或一个流体分配装置10;110可连接到分离装置73的出口77。分离装置73可例如为色谱柱或过滤器。至少一个泵79也设在生物处理分离系统71中。其它构件(诸如阀和传感器)通常也设在生物处理分离系统71中，但这里将不进一步详细描述。一次性使用的流径81(包括流径、根据本发明的流分配歧管12;112以及可选的还有分离装置73)也是本发明的部分，即，流分配歧管12;112可连接到生物处理分离系统的其它流径并预灭菌以用于容易在生物处理分离系统71中连接和调换。生物处理分离系统71的可再使用的部分为例如流分配装置10;110的膜促动部件41和泵头79。

根据本发明的流体分配歧管12;112的中心公共隔间30可选地可设有传感器，例如空气传感器、压力传感器或传导率传感器。

根据本发明的流体分配装置10;110是紧凑且柔性的。由于由加压空气提供的阀控制，它可定位成远离其中使用它的系统。

如上文论述的，流分配歧管适合于一次性使用的应用。流分配歧管以及可选的它可连接到的一次性使用的流径可通过例如伽马辐射来预灭菌，且可设有用于系统中无菌连接的无菌连接器。

一次性使用技术(sut)在生物处理行业中是重要的，以便降低生产成本，提高生产产量和质量，并提高安全性。利用一次性使用处理技术和设备，在处理期间与过程流体和药物产品接触的沾湿(wetted)部分(诸如例如流体存储容器、管、分离设备等)设为清洁且准备好使用的消耗品，其待安装和用于特定的过程、产品或仅在有限的时间内使用并随后弃置。

sut消耗品典型地在清洁室环境中生产、构造和包装，以避免关于微生物、颗粒等的污染。sut沾湿部分还可设置成清洁且预灭菌的，从而允许无菌和/或灭菌处理，由此降低与产品、操作者或患者安全性相关的上文提到的风险。典型地，sut沾湿部分在用于生物制造过程中之前经受灭菌的伽马辐照处理，且当这样做时，它们部署为在即将使用时‘预灭菌的’。这可涉及在灭菌处理之后为消耗品提供正式且经验证的灭菌声明，然而，它可备选地涉及提供经历了灭菌处理但不设有正式灭菌声明的消耗品。在受控且严格(rigorous)的制造条件下，sut消耗品也可部署成不灭菌的和/或以控制消耗品状态和条件的处理来部署。由此，由微生物(大体上称为‘生物负载’)造成的污染水平或者污染物质或颗粒的存在或污染水平可控制和保持在预先限定的水平内。

使用一次性使用技术(sut)的流体处置设备的优点主要在于，当sut设备仅用于单种药物产品时，消除生产批次和活动中间的交叉污染。sut设备在使用之后弃置，其可在单次运行、批次或包括多次运行和批次的活动之后。当提供预灭菌的或由其它手段控制生物负载的sut设备时，初始的清洁和消毒(例如通过使流径与氢氧化钠溶液接触)或灭菌可避免。这允许lean(精简的)制造方法，因为可省略耗时、昂贵和非增值的步骤。当使用sut仅用于单次运行或批次时，甚至可省略使用后的清洁。清洁程序和所需要的清洁流体的消除进一步降低对于准备清洁溶液(首先)、流体处置和废物处理的清洁水需求，其转变成减小的设施尺寸和复杂性。

一次性使用的设备可设有流体连接器，该流体连接器允许封闭处理，并从而保护过程流体线路和/或操作者和环境免受污染或暴露于有害物质。备选地，流体连接器可提供无菌连接特征，由此提供流体线路的严格且完全的封闭。当使用无菌连接器或隔断器时，只要操作中涉及的流体线路或构件设置成灭菌的，可保持流体线路、两个连接的线路或构件或者两个隔断的线路或构件的无菌性。利用这些特征，sut设备不仅允许更高效的处理，它还可允许降低对设施分类和密闭(containment)的需求，从而降低成本以及关于过程流体和药物产品污染或感染和/或过程环境、设施或操作者污染和感染的风险。

在(重新)构造制造设施并通过设计来使它适于不同过程和产品的方面，sut系统提供更高的灵活性，即，通过相比于传统的处理系统和安装件降低对于固定安装件(installation)的需要，传统的处理系统和安装件例如需要辅助系统来用于cip(在适当位置清洁)和sip(在适当位置灭菌)。现今，sut设备和sut处理方案因此可用或在使之可用于所有类型的设备和/或单元操作中的大多数，在它们之中，用于细胞培养或发酵的生物反应器、用于液体存储的缓冲袋、用于液体转换和填充操作的管和泵、过滤器、色谱柱以及用于分离的相关系统。

利用这些特征，相比于传统的安装件和系统，sut设备确实提供改进的效率、安全性和便利性。用于处理的传统安装件和系统典型地由不锈钢和/或塑料制成，且不在减小生物负载的受控(或清洁室)条件下生产。传统系统典型地在适当位置清洁(cip)，有时还在适当位置灭菌(sip)，其不仅需要辅助安装件、设备和流体，而且还涉及大量的时间来用于cip和sip程序的验证、执行和质量控制。相比于部署sut的生产设施，依赖于传统设备和安装件的设施的尺寸、成本和复杂性显著地较大。相比于传统制造技术，sut设施和过程可以以显著较短的时间来规划、构建和启动，且sut降低与典型地高度动态的药物产品资财相关联的资本投资和财务风险以及与候选药物的测试和批准及它们的产品需求相关的风险和不确定性。