用于血液净化的血液透析器的制造方法

用于血液净化的血液透析器的制造方法
【技术领域】
[0001] 本公开涉及透析器，包括适用于血液净化的半渗透的中空纤维膜束，其中所述透 析器具有去除较大的分子的提高的能力，同时其能够有效地去除小的尿毒症毒素并且有效 率地保留白蛋白和更大的蛋白质。本发明还涉及在血液透析中使用所述透析器。
[0002] 相关技术的描述
[0003] 毛细管透析器广泛用于患有肾机能不全的患者中的血液净化，即，用于通过血液 透析、血液透析滤过或血液滤过治疗患者。
[0004] 所述装置一般地由包括管状部分的套管组成，其中端帽覆盖管状部分的口。中空 纤维膜束在套管中以这样的方式排列，以使在由纤维腔形成的第一流动空间和围绕在外侧 上的膜的第二流动空间之间提供密封。这样的装置的实例公开于EP 0 844 015 A2、EP 0 305 687 A1和W0 01/60477 A2。
[0005] 模块性能由膜特性和在邻近内腔和外壳中的膜表面的流体中形成的传质边界层 控制。边界层阻力在许多方法包括透析中是显著的。
[0006]因此，影响装置的性能的最重要的因素是用于实现装置的中空纤维膜。目前透析 膜设计成允许从患有慢性肾衰竭的患者的血液中去除尿毒症毒素和过量的水，同时使用透 析液平衡血液中的电解质含量。尿毒症毒素可以如图1所示或如Vanholder等人："Review on uremic toxins:Classification，concentration，and interindividual variability"，Kidney Int. (2003)63，1934-1943中所述根据其尺寸分类，和/或根据其在 小的水溶性化合物（例如，尿素和肌酸酐）、蛋白结合的溶质（例如，硫酸对甲酚)和中分子 (例如，b2-微球蛋白和白介素-6)中的理化性质分类。小分子的去除主要通过由血流和透析 液流之间的浓度差引起的扩散进行，而中分子的去除主要通过借助超滤的对流实现。扩散 和对流的程度取决于治疗模式(血液透析、血液滤过或血液透析滤过）以及取决于目前可用 的膜类型(低通量、高通量、蛋白质泄漏或高截留膜）。
[0007]影响装置性能的另一个重要因素强烈地取决于壳体和位于其中的纤维束的几何 结构，包括单一中空纤维的几何结构。除了其具体的膜结构、组成和有关性能以外，关于纤 维的相关参数为有效(可接近的）纤维长度、纤维的内径和壁厚以及其整体三维几何结构。 前述浓度和邻近纤维表面的热边界层以及通过透析器的流动的均匀性将以另外的方式被 填充密度和/或单一中空纤维的卷曲影响。卷曲或波动使直纤维变形成通常波状的纤维。卷 曲纤维克服了在纤维周围和在纤维之间的流动的均匀性的问题，以及通过降低邻近纤维之 间的纵向接触克服了能够降低用于传质的纤维表面积的所述纵向纤维接触的问题，从而提 高了流动均匀性和可接近的膜面积。透析器的性能还与膜填充密度有关，其转而与流动特 征紧密联系。高膜填充密度提高装置的性能，只要流动的均匀性不受影响即可。这可以通过 向壳体中引入具有至少部分卷曲的纤维的纤维束来实现。例如，EP 1 257 333 A1公开了一 种过滤装置，优选地用于血液透析的过滤装置，其由圆柱形的过滤器壳体和在过滤器壳体 中排列的中空纤维束组成，其中所有中空纤维是卷曲的，产生遵循一定的几何原理的波长 和振幅，其中纤维长度、纤维外径和纤维束直径起到一定作用。相对于通过将横截面面积乘 以0.907计算的可使用的壳体的横截面面积，壳体内的纤维的填充密度为60.5至70 %。EP 2 815 807 A1是指包括卷曲纤维的透析器，其中仅有特定部分的纤维是卷曲的，其导致过滤 器性能的一些进一步改进。
[0008] 膜的筛分性能，即，其对溶质的渗透性，通过孔径测定并设定可以被流体流动拉过 膜的溶质的最大尺寸。给定物质的筛分系数可以简单地描述为滤液中的物质浓度与其在进 料（即，血液或血浆）中的浓度之间的比值，因此为0至1的值。假设溶质的尺寸与其分子量成 比例，则说明膜特性的通常方式是通过建立筛分曲线，该曲线描绘作为分子量的函数的筛 分系数。如本文互换使用的表述"截留分子量"或"MWC0"或"标称截留分子量"是用于描述膜 的保留能力的值，并且是指溶质的分子质量，其中膜具有90%的截留率，相当于0.1的筛分 系数。MWC0可以供选择地描述为其中膜允许通过10%的分子的溶质(例如，右旋糖酐或蛋白 质）的分子质量。曲线的形状在很大程度上取决于孔径分布和膜的外观的物理形式及其孔 结构，其以其他方式仅能不恰当地描述。因此，筛分系数不仅是膜性能的良好描述，而且可 以描述膜的具体膜亚宏观结构。
[0009] 血液净化膜的体外表征包括测定小和中分子以及白蛋白的去除速率。出于该目 的，使用不同的标记溶质进行过滤实验，其中右旋糖酐由于其无毒、稳定、惰性和可以大范 围的分子量得到而广泛使用（Michaels AS.Analysis and Prediction of Sieving Curves for Ultrafiltration Membranes:A Universal Correlation?Sep Sci Techno 1.1980；15(6):1305-1322.Leypoldt JK, Cheung AK. Characterization of molecular transport in artificial kidneys.Artif Organs·1996;20(5):381-389)〇由 于右旋糖酐接近线性链，其尺寸不符合具有类似分子量的蛋白质。然而，当计算右旋糖酐旋 链的半径时，是可以比较的。因此针对多分散的右旋糖酐混合物测定的筛分曲线可以视为 膜的标准表征技术，并且许多最近的出版物已经分析了该方法(Bakhshayeshi M，Kanani DM，Mehta A等人.Dextran sieving test for characterization of virus filtration membranes.J Membr Sci.2011；379(1-2):239-248.Bakhshayeshi M,Zhou H,01sen C, Yuan ff,Zydney AL.Understanding dextran retention data for hollow fiber ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2011；385-386(1):243-250.Hwang KJ,Sz PY.Effect of membrane pore size on the performance of cross-flow microfiltration of BSA/dextran mixtures.J Membr Sci.2011；378(1-2):272-279.11.Peeva PD,Million N，Ulbricht M.Factors affecting the sieving behavior of antifoul ing thin-layer cross-1 inked hydrogel polyethersulfone composite ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2012；390-391:99-112.Boschetti-de-Fierro A等人Extended characterization of a new class of membranes for blood purification: The high cut-off membranes .Int J Artif Organs 2013；36(7),455-463) 〇
[0010] 常规的透析膜根据其渗透性分为低通量或高通量。第三类，称为蛋白质泄漏膜，在 一些市场上也可得到这三种膜类型在Ward的2005年的综述中描述(Ward RA.Protein-leaking membranes for hemodialysis:a new class of membranes in search of an application?】 Am Soc Nephrol.2005;16(8):2421-2430)。用于装置的高通量膜，例如， P〇lyftUX?170H(Gambro)、Revaclear? (Gambro)、Ultr:aflUX?EMIC2(Fresenius Medical Care)、 ()ptifl.UX?F180NR(Fresenius Medical Care)目前已上市多年。本文使 用的高通量膜主要是基于聚砜或聚醚砜的膜，并且其生产方法已描述在例如，US 5,891， 338和EP 2 113 298 A1 中。另一种已知的膜用于来自Bellco SocietAunipersonale a r. 1.的Phylther? IF 17G过滤器中。其通常称为高通量膜并且基于聚亚苯基。在基于聚 砜或聚醚砜的膜中，聚合物溶液通常包含10至20重量％的作为疏水性聚合物的聚醚砜或聚 砜和2至11重量％的亲水性聚合物，在大多数情况下PVP，其中所述PVP-般地由低和高分子 量PVP组分组成。产生的高通量类型膜一般地由80-99重量％的所述疏水性聚合物和1-20重 量％的所述亲水性聚合物组成。在膜的生产过程中，喷丝头的温度一般地在25-55°C的范围 内。聚合物组合、工艺参数和性能数据可以另外的方式从提及的参考文献中找回，或可以得 自公众可得的数据表。如本文所使用的表述"高通量膜（或多种高通量膜）"涉及如根据 Boschetti-de-Fierro等人（2013)的右旋糖酐筛分测量测定的具有5kDa至10kDa的MWR0和 25kDa至65kDa的MW⑶的膜。平均孔半径在3.5至5.5nm的范围内，其中所述孔径基于根据 Boschetti-de-Fierro等人（2013)和Granath等人（1967)的右旋糖酐筛分系数，由MWC0测 定。分子量分布通过凝胶色谱在交联葡聚糖上分析。J Chromatogr A. 1967;28(C) :69-81。 高通量膜和低通量膜之间的主要差异是更高的水渗透性和去除小到中分子如β2-微球蛋白 的能力。
[0011] 高通量膜还包含在可以用于或已经明确地设计用于血液透析滤过的目前的过滤 装置中，例如市售产品Nephros 0Lpur?MD 190或MD 220(Neph-ros Inc.，USA)或 FXc。rDiax600、FXc。rDiax800或FXc。rDiax100 0过滤器（FreseniusMedicalCareDeutschland GmbH)。虽然血液透析(HD)主要基于扩散，从而依赖浓度差异作为从血液去除有害物质的驱 动力，但血液透析滤过(HDF)除了 HD中使用的扩散驱动力以外还利用对流力。所述对流通过 产生跨过透析器膜的正压梯度实现。因此，血液以高的超滤速率栗送通过透析器的血液隔 室，因此血浆水从血液到透析液有高速率的运动，所述透析液必须被直接注入血液管线中 的置换液替换。透析溶液也通过透析器的透析液隔室运行。使用血液透析滤过，因为其可以 导致大和小分子量溶质二者的良好的去除。置换液可以由透析溶液在线制备，其中所述透 析溶液通过穿过一组膜来纯化，然后直接注入血液管线。因为流体中的潜在杂质，关于置换 液的在线产生而仍然有一些顾虑。其他顾虑涉及这样的事实，即HDF治疗需要高血液流量和 相应的可及性以及耐受这样的高流量的患者。然而，相当大量的患者是年长的、患糖尿病的 和/或具有差的血管通路;在这种情况下，高的血液流量更难以以更低的稀释后交换容量为 代价获得，从而限制HDF治疗的可用性和/或益处。尤其是对于这些患者，将极其希望也使用 血液透析实现至少相等的大和小分子量溶质的良好的去除，这目前是不可行的。
[0012] 蛋白质泄漏膜，应在此处提及的另一类膜，具有与低通量膜类似的水渗透性，与高 通量膜类似的去除小到中分子的能力，并且其显示的白蛋白损失一般高于高通量膜的白蛋 白损失。因此其在HDF应用中的用途实不可取的，因为尤其在对流程序，如血液透析滤过中， 其白蛋白泄漏是过高的。
[0013]近来出现了第四种类型，称为高截留膜，其形成除了前述以外的新组。该类型的膜 首先公开于W0 2004/056460 A1，其中描述了早期的高截留膜，其通过消除败血症相关的炎 性介质主要用于治疗败血症。目前上市的利用高截留类型膜的高等透析器为例如， HCO11 〇0?、septeX?和Theralite?，均得自 Gambro Lundia AB。所述高等高截留膜 的已知用途包括治疗败血症(EP 2 281 625 Al)、慢性炎症(EP 2 161 072 Al)、淀粉样变 性和横纹肌溶解和治疗贫血(US 2012/0305487 A1)，迄今开发最多的疗法是治疗骨髓瘤肾 患者(US 7,875,183 B2)。由于损失尚达40g白蛋白每次标准治疗，尚截留U旲目如已仅用于 急性应用，但是一些临床医师已考虑在慢性应用中使用其的益处，可能与白蛋白置换联合 和/或除了标准高通量透析器以外或以与标准高通量透析器交替的顺序。如本文使用的表 述〃高截留膜〃或〃多种高截留膜〃是指具有15至20kDa的MWR0和170-320kDa的丽⑶的膜。膜 的特征还可以是在膜的选择性层表面上的孔半径为8-12nm。为了避免疑问，如本文使用的 给定膜的MWR0和MWC0的测定根据Boschetti-de-Fierro等人的方法(2013);参见参考文献 的"材料和方法"部分和该说明的实施例3。因此，表述"如通过右旋糖酐筛分测定的"或"基 于右旋糖酐筛分"还指如Boschetti-de-Fierro等人(2013)描述的以及如本文进一步描述 的右旋糖酐筛分方法。用于制备高截留膜的方法已经描述在例如前述的参考文献中。如已 经在W0 2004/056460 A1中公开的，其生成的关键因素是相对于用于制备具有大致相同的 聚合物组成的高通量膜的纺丝条件，纺丝过程的温度（即，喷丝头的温度）、纺丝甬道温度和 凝固浴的温度升高。此外，对于最近的高截留膜如Theralite?膜的制备，聚合物溶液中的 水和溶剂之比(h 2〇/溶剂)也轻微变改变成更低的值，而所述溶液中的聚合物含量可以与用 于制备高通量膜如Revadear?膜的类似或相同。
[0014] 在血液或血浆接触前已测量用于描述现有技术膜和根据本发明的膜的MWC0和 MWR0值，因为合成膜的筛分特性可以在这样的接触之后改变。该事实可以被认为是蛋白质 粘附到膜表面的结果，并且因此与膜材料和介质特征相关。当蛋白质粘附到膜表面时，在膜 顶部产生蛋白质层。该第二层还充当物质运输到膜的屏障，并且该现象通常称为积垢。根据 所述参