专利名称：生物传感器测量机，生物传感器测量系统和生物传感器测量方法
技术领域：
本发明涉及一种采用生物传感器芯片来测量化学物质的生物传感 器测量机、 一种生物传感器测量系统以及一种生物传感器测量方法。
背景技术：
为了采用生物传感器芯片进行测量，将待测样本引入生物传感器 的反应部分；在该反应部分发生生化反应，如酶促反应或抗原-抗体反 应；所述生物传感器芯片将通过此生化反应获得的信息输出至对所述 样本进行分析的测量装置。利用生物传感器芯片进行的测量方法是通 过利用有机体具有的超分子识别功能来进行，并且作为使得可以仅通 过采用极少量的样本进行对化学物质的快速且简单测量的方法，其已 倍受关注。例如，使用生物传感器芯片的所述测量方法可用于测量血 液的葡萄糖含量(血糖水平)或尿糖水平，并且可用于，例如，对糖 尿病进行自动控制和管理的家庭健康检査(自我护理)。已知专利文献1中所描述的使用生物传感器芯片的测量方法。根 据此生物传感器测量方法，如图8所示，生物传感器100包含两条引 线101和102，且引线101和102的末端将与连接器103的两个端子 104和105连接。当生物传感器100与连接器103连接时，使用电池 106施加电压，通过生物传感器100内的样本来改变电极的电阻，并且 启动系统功能。接着，微型计算机107通过A/D转换器109检测电流/ 电压转换器108的电压输出的变化，并且启动测量计时器。同时，开 关110闭合，且将生物传感器100的两个电极短路，从而将所述两个 电极设为等电势状态，目卩，设为接近电势差为0 V的状态。结果可容 易地消除两个电极之间出现的电势差。作为另一个实例，已知专利文献2中所描述的采用生物传感器芯 片的测量方法。根据采用生物传感器的该测量方法，如图9所示，生 物传感器200和连接器201通过装配在两个电极的单个引线与连接器 201的单个端子之间的电阻器202和203连接。在所述电极系统中引入 GDO酶、铁氰化钾电子受体、磷酸盐缓冲液和葡萄糖基质，并且测量 流经该电极系统的电流。通过检测电路204检测该电流，并通过电流/ 电压转换器205将其转换成电压信号。通过A/D转换器206将以此方 式获得的电压信号转换成数字信号，由CPU 207对该数字信号进行处 理，并且将总合成信号输出至LCD显示装置208，且也可将其记录在 存储器209中。专利文献h日本专利申请公开JP-A-8-15220专利文献2:日本专利申请公开JP-A-9-274010发明内容本发明解决的问题在将生物传感器芯片用于测量样本的常规情况下，不论测量样本 的浓度是高还是低，对于任何测量几乎都要求相同的时间周期。此外， 要求较长的测量周期，例如数十秒，以获得精确的测量结果。然而， 取决于测量样本的浓度，可在较短的测量周期内获得精确的结果，并 且已要求縮短测量周期的长度。此外，对使用生物传感器芯片进行的 测量的需求增加，并且根据测量需求的增加，必须在短时期内处理多 个测量样本。本发明的一个目的是提供一种生物传感器测量机及其测 量方法，由此可在短时期内终止测量并可获得精确的测量结果。解决问题的手段根据本发明，提供一种生物传感器测量机，其包含 电压施加单元，用于向生物传感器芯片施加电压； 测量单元，用于测量所述电压施加单元产生的电流或电荷；以及 控制单元，用于基于所述测量单元测得的电流值或电荷值确定是否应继续测量。此外，根据本发明，优选提供如下的生物传感器测量机，其中 所述控制单元将所述电流值或电荷值与其参考值进行比较，以确 定是否应继续该测量；并且准备多个不同的值以用作参考值。所述电流值或电荷值与参考值的比较包括对电流值或电荷值进行 计算的过程，并且采用所获得的值进行比较。此外，根据本发明，优选提供如下生物传感器测量机，其中 所述控制单元还包括多个不同的标准曲线表。根据本发明，提供一种生物传感器测量系统，其包含上述的生物传感器测量机；以及生物传感器芯片。此外，根据本发明，优选提供如下的生物传感器测量系统，其中 所述生物传感器芯片包括葡糖氧化酶作为酶，并且具有等于或小 于300 nl (毫微升)的腔容量。根据本发明，提供一种生物传感器测量方法，其包含以下步骤 向生物传感器芯片施加电压；测量由所述电压的施加所产生的电流或电荷；以及 基于电流值或测得的电荷值确定是否应继续测量。本发明的效果根据本发明所述的生物传感器测量机和测量方法，由于是基于已 测得的电流值或电荷值来确定是否继续测量，因此可在短时期内终止 所述测量并且可获得精确的测量结果。
图1为生物传感器芯片的概图，其中图1 (a)为从侧面观察得到 的说明性视图，而图l (b)为从顶面观察得到的说明性视图； 图2为根据本发明的生物传感器测量机的示意图； 图3为根据本发明的生物传感器测量方法的一个实例的流程图； 图4展示了所测得的电压和电流的时间-瞬变协议的一个实例的图解；图5展示了标准曲线表的一个实例的图解；图6展示了通过两个生物传感器芯片测得的电流的消逝时间的图解；图7展示了通过三个生物传感器芯片测得的电流的消逝时间的图解；图8为用于解释常规生物传感器测量方法的说明图的图解； 图9为用于解释常规生物传感器测量方法的另一实例的说明图的 图解。参考数字和符号说明1:生物传感器芯片2:基片3、 4:电极6:反应空间10:药品11A, 11B:薄板构件20:生物传感器测量机21:电源22:调压器23:测量装置24:控制器25:显示装置具体实施方式
下文将参照附图对根据本发明的生物传感器测量机、生物传感器 测量系统和生物传感器测量方法进行详细描述。首先，将描述生物传感器的概图。图1所示实例展示了生物传感 器芯片的主要排列图1 (a)为从侧面观察得到的说明图，而图1 (b) 为从顶面观察得到的说明图。生物传感器芯片1包括在横截面上几乎 折叠成U形的基片2，并且在基片2的一个表面上使用丝网印刷形成彼此基本平行的两个电极3和4及其引线。除了末端侧(图中左侧) 和成为空心反应空间6的部分，在电极3和4的顶面上以及在未丝网 印刷电极3和4的基片2的部分上，纵向(图中从左到右)沉积两个 粘结层5a和5b。首先，将衬垫构件6a和6b装配于粘结层5a和5b的 表面，进一步，通过粘结层7a和7b覆盖第二衬垫8a和8b，且使用粘 合剂9a和9b将第二衬垫8a和8b与基片2的另一侧相结合。由折叠成 U形的基片2与前薄板构件11A和后薄板构件11B界定反应空间6， 其中通过层压所述粘结层和衬垫构件形成前薄板构件11A和后薄板构 件IIB。两个电极3和4暴露于反应空间6的内侧。此外，将例如催化 剂或酶的药品10应用在电极3和4上以发生生化反应。现在将描述根据本发明的生物传感器测量机。图2展示了所述生 物传感器测量机的概图。生物传感器测量机20包含电源21，电源21 与控制器24、测量装置23以及调压器22连接以供应电能。调压器22 可向生物传感器芯片l施加电压，并且通过向电极3和4施加电压(参 照图1)，可获得由存储在生物传感器芯片1中的样本的生化反应产生 的信息。此外，生物传感器芯片1与测量装置23连接，并且可从测量 装置23获得承载有与样本内的生化反应相关的信息的数值或信号。测 量装置23与可提供多种控制功能的控制器24连接，并且将测量装置 23测得的数据或信息传输至所述控制器，该控制器随后进行计算程序。控制器24包含用于确定测量装置23所测得的数据值是否大于或 小于预定值(阈值、参考值等)的控制电路，并且可采用所述控制电 路来确定是否应进行测量。此外，还存储用于确定测量的继续/终止的 多个不同参考值，并且可根据值的等级指示所述测量的继续/终止。此外，将标准曲线表存储在控制器24中，并且可根据所述测量的继续/终止选择所需的标准曲线，并且可计算由生物传感器芯片产生的测量结果以获得精确的测量结果。此外，将控制器24与显示装置25连接， 从而可在显示装置25上显示该测量结果，或者可将其存储在引入显示 装置25的存储装置中，并且(例如)可将其与过去获得的测量结果进 行比较。还可通过采用本发明的生物传感器测量机和图1所示的生物传感 器芯片来装配生物传感器测量系统。在这种情况下，向所述生物传感 器测量机提供连接器，并且将所述生物传感器芯片的末端插入连接器 以使两个电极导电，从而可对存在于生物传感器芯片内的样本进行测 量。图1所示的生物传感器芯片只能一次性用于单独测量(所谓的用 完即弃型)，并且进行自我测量的人很容易在家中等场所进行所述测 量。在这种情况下，在进行自我测量的人取得有机样本之后，可将该 样本引入生物传感器芯片的反应空间，并且通过将所述生物传感器芯 片与测量机连接从而使用所述测量机进行测量。以此方式，可获得测 量结果。如前述，根据本发明所述的生物传感器测量系统，无需特殊 技能，进行自我测量的人即可容易地准备和进行测量，并且可立即获 得测量结果。下面，将通过应用于例如测量血糖水平的方法，对根据本发明的 生物传感器测量方法进行描述。图3为解释血糖水平测量方法过程的 流程图。在第一步骤l (Sl)中，将位于生物传感器芯片末端的电极部 分与测量机的连接器连接。当完成与生物传感器芯片的连接时，在步 骤2 (S2)中，将样本引入生物传感器芯片的反应空间。优选采用图1 所示的生物传感器芯片，并且反应空间(空腔)的体积等于或小于300nl(毫微升)。当反应空间具有等于或小于300 nl的极小体积时，进行 自我测量的人只需采集很少的血液；相应地，只要求较短的时间周期 以采集血液。此外，由于可在短时期内进行止血程序，因此可减小进 行自我测量的人的压力。而且，优选将葡糖氧化酶(GDO)用作酶， 其为位于反应空间内的药品。由于葡糖氧化酶具有良好的灵敏度特性 和快速响应时间，因此可在短时期内精确测量。当将样本引入处于施加电压状态下的生物传感器芯片的反应空间 内时，开始电极的导电，从而可检测样本的引入(introduction)。在步 骤S2结束后，可指定大约为数秒到数十秒的沉淀期，从而使血液样本 与药品中所含的酶在生物传感器芯片的反应空间内彼此令人满意地进 行反应。此后，程序控制转换到步骤3 (S3)，并且通过调压器向生物 传感器芯片施加电压。当将电压施加到生物传感器芯片时，控制器开 始计时，并且所述测量装置开始测量电流值。图4展示了用于电流和 电压的以此方式获得的时间-瞬变协议的实例。当测量开始经过5秒时，在步骤4 (S4)中，测量5秒消逝时的 生物传感器芯片的电流值。此时，开启控制器的控制电路，并且进行 比较以确定电流值是否小于或大于为所述控制电路设置的预定值(参 考值)。在此模式下，预定的设定电流值(参考值)为2 MA，并且在 步骤5 (S5)中，将所测得的值与所述参考值进行比较。当所测得的值 大于2 MA时，程序控制前进至步骤6 (S6)并且终止对电流值的测量。 接着，程序控制前进至步骤7 (S7)并且计算血糖水平。可采用存储在 所述控制器中的标准曲线表来计算血糖水平，且此标准曲线表的一个 实例如图5所示。在图5所示的标准曲线表中，为葡萄糖浓度和电流 之间的关系提供多个不同的标准曲线，并且根据测量条件确定将用于 计算血糖水平的标准曲线。在程序控制前进至步骤6 (S6)之后，在步 骤7 (S7)中采用标准曲线fl计算血糖水平。基于所测得的电流值与 标准曲线fl之间的关系获得葡萄糖浓度，且最终得到血糖水平。所测得所述生物传感器芯片的电流值小于2/xA时，程序控制前进至步骤8 (S8)且继续测量电流值。接着，在步 骤9(S9)中，测量IO秒消逝时的电流值，程序控制前进至步骤IO(SIO)， 且进行血糖水平的计算。当所述程序转换到步骤8 (S8)时，通过采用 图5所示的标准曲线表中的标准曲线f2获得10秒消逝时的葡萄糖浓 度，且得到血糖水平。将基于图6解释从步骤4 (S4)到步骤10 (S10)的程序。图6中 的纵轴表示所述测量装置测得的电流值，而水平轴表示自测量开始起 的消逝时间。在图3所示的流程图中，通过步骤5、步骤6和步骤7处 理的生物传感器芯片为第一生物传感器芯片，而通过步骤5至步骤8 到步骤IO处理的生物传感器芯片为第二生物传感器芯片。a表示通过 对存储在第一生物传感器芯片中的样本A进行测量而获得的电流曲 线，而/5表示通过对存储在第二生物传感器芯片中的样本b进行测量 而获得的电流曲线。对于样本A和b两者，可观察到以下趋势在测 量刚刚开始时，电流值急剧地上升到接近5 MA。此趋势的主要因素为 电极表面的葡萄糖反应以及附着到所述电极表面的杂质，而且血液中 所含的杂质将或多或少地影响电流值的量值。在样本A和b的电流值 急剧升高之后，位于与电极隔离处的葡萄糖的反应扩散并且扩散到所 述电极；因此，可提供电流。然而，电流值开始根据扩散速度而降低， 且两个曲线a和/3的倾度开始会聚。当时间消逝5秒时，样本A的电 流曲线a的倾度变得极小，且电流曲线开始在大约2.8 mA附近保持大 体上不变。此处，电流值超过参考值2pA，终止对样本A的电流值的 测量，并使用在5秒结束时的条件下保持恒定的标准曲线fl(参照图5) 来计算血糖水平。如前述，血液中的杂质将影响所测得的值。除杂质外，作为电流 值的时间-瞬变波动的因素，存在来源于以下现象的电流值波动，其使 得在引入样本时，空气与样本中的葡萄糖反应，需要将酶等溶解于样本中的过程。还存在由 于此溶解过程需要大量时间这一事实引起的电流值波动。总之，由于 在预定时期过去之后这些波动接近零，因此根据时间的消逝，所测得 的电流值会聚于基于葡萄糖反应的值。对于样本b,当5秒消逝时，所测得的电流值约为0.8 ^A，其小于参考电流值2MA，并且在另外的5秒内继续测量电流值。当自测量 开始起消逝10秒时，所测得的电流值几乎不变，即0.7pA。在此时终 止所述测量，并且使用在io秒结束时的条件下保持不变的标准曲线f2 来计算样本b的血糖水平。对样本A而言，其表示具有较高葡萄糖浓度，即较高血糖水平的 样本；而样本b表示具有较低葡萄糖浓度和较低血糖水平的样本。通 常，由于具有较高血糖水平的样本提供较高的葡萄糖和酶之间的反应 等级，大量电流流经该样本。因此，该样本相对较少地受到所产生的 反应的影响，例如杂质，从而即使在施加电压后相对较早地终止测量， 仍可获得稳定的测量值。另一方面，由于具有较低血糖水平的样本提 供较低的葡萄糖和酶之间的反应等级，因此由此反应产生的电流的绝 对值也较小。因而，在获得稳定的电流值之前要求较短的时期。因此， 预先指定阈值电流值，且对于超出该阈值的样本的生物传感器，其测 量立即终止。以此方式，可在短时期获得精确的血糖值。此处，在葡萄糖传感器的腔容量为1至5mL的情况下，有较高血 糖水平的样本表示浓度在等于或高于30至50 mg/dL的范围内的样本。 此时，取决于将使用的酶和电极类型，通常要求约2至io秒作为消除 如杂质等影响的时期。另一方面，具有较低血糖水平的样本表示葡萄 糖浓度等于或低于30至50 mg/dL。此时，要求约5至30秒的时期来 消除如杂质等的影响。由于此范围内的葡萄糖浓度不在人体正常浓度 范围(50至150mg/dL)内，测量到此浓度的频率较低。然而，由于此 葡萄糖浓度处在用作确定是否应向i型糖尿病患者提供胰岛素的测定11参考的浓度范围内，在此浓度范围是否能够得到精确的测量值对于扩 展所述测量机的应用范围是重要的。尤其在采用廉价的碳电极作为传 感器电极的情况下，由于电阻较大，电流值的会聚被延迟，且测量条 件被调整为低浓度区域的测量条件，因此必须设定很长的测量周期。 然而，当采用本发明时，在低血糖等的情况下，仍可在正常浓度范围 内的较短的测量周期之后迅速显示测量结果，同时保持测量值的精确 性。此外，最近要求采用较小的腔容量来减小进行自我测量的人在采 集血液时的负担。正常葡萄糖传感器的腔容量约为l至5 mL，而且当 容量小于300 nL时，葡萄糖的绝对量将减少。因此，即使在包含于人 体正常血糖水平范围内的、等于或大于30至50mg/dL的浓度范围内， 仍存在难以在短时期进行测量的情况。即使在这种情况下，当采用本 发明所述的方法时，仅对最低要求的浓度范围的测量可会受限而成为 在较长时期内进行的测量。因此，在减小进行自我测量的人的采血负 担的同时，可将测量周期的损失降到最低程度。当使用廉价的碳电极 来制造具有较小腔容量的传感器时，本发明所述的方法尤其有效，而不会显著增加成本。根据上述方式，可基于通过生物传感器芯片测得的电流值获得血 糖水平。然而，替代对电流值的测量，可进行电荷测量以在短时期获 得精确的血糖水平。例如，根据图5所示的电流曲线a和/3中表示的 消逝时间，可将电荷值作为电流的整数值来测量。因此，通过设定预 定的电荷值(参考电荷值)，可确定是否应终止或进行对样本的测量。此外，在对上述方式的描述中，仅将一个电流值设为参考。然而， 可采用多个预定的设定电流值来计算血糖水平。将基于图7来解释使 用两个预定的设定值来测量血糖水平的方式。图7展示了第一生物传 感器芯片的样本A的电流曲线a、第二生物传感器芯片的样本B的电 流曲线/3以及第三生物传感器芯片的样本C的电流曲线7。电流曲线a和电流曲线/3与图6所示的电流曲线a和/3相同。作为两个预定的电 流参考值，第一参考值I设为2.2MA，且第二参考值II设为1.2ptA。对单独的样本A、 B和C的电流值进行测量。由于在5秒消逝后 电流曲线a超出大小为2.2 mA的第一参考值i，因此终止对样本A的 测量，并采用图5中的标准曲线fl来计算样本A的血糖水平。由于样 本B和C的电流曲线低于第一参考值I,因此继续对电流的测量，并且 在7.5秒消逝时确定其是否超出大小为1.2 /xA的第二参考值II。因此， 判定出电流曲线7超出第二参考值，且终止对样本C的测量，并且根 据基于所述第二参考值的判定选择标准曲线C， S卩，采用图5所示的标 准曲线f3来计算样本C的血糖水平。由于第二阈值未超出样本B，在 自测量开始起消逝10秒时，终止所述测量并基于标准曲线f2计算样本 B的血糖水平。如前述，当设定多个不同的参考值(预定的值)且设定 多个不同的测量周期时，可根据存储在生物传感器芯片内的样本的浓 度在短时期内进行精确的测量。在图5所示的标准曲线表中，标准曲线fl， f2和fi为具有固有的 独立倾度的二维线性线。然而，根据将使用的生物传感器芯片和其它 条件，可采用曲线的标准曲线表、包括线性线和曲线两者的标准曲线 表或折线型标准曲线表。例如，当改变存储在生物传感器芯片的反应 空间内的药品如酶等的类型时，或当反应空间的尺寸、温度等发生变 化时，测量所得的数据(电流值、电荷值等)将出现不同。因此，根 据待测量的生物传感器芯片的条件，为了快速测量出精确的血糖水平， 只需改变控制器中所存储的标准曲线表即可。此外，可将校准信息存 储在控制器中，并且根据生物传感器芯片的条件或测量机的特征，在 基于标准曲线计算血糖水平时可采用校准因子。以此方式，可获得更 为精确的血糖水平。尽管已参照特定方式详细描述了本发明。但是本领域的普通技术 人员可在本发明的精神和范围内对本发明进行各种修改或变更。本发明是基于2005年9月14日提出的日本专利申请案第2005-267706号，且其内容通过引用结合在本申请中。
权利要求
1.一种生物传感器测量机，其包含电压施加单元，用于向生物传感器芯片施加电压；测量单元，用于测量所述电压施加单元产生的电流或电荷；和控制单元，用于基于所述测量单元测得的电流值或电荷值确定是否应继续测量。
2. 根据权利要求l所述的生物传感器测量机，其中 所述控制单元将所述电流值或电荷值与其参考值进行比较以确定是否应继续该测量；并且准备多个不同的值以用作参考值。
3. 根据权利要求1或2所述的生物传感器测量机，其中 所述控制单元还包括多个不同的标准曲线表。
4. 一种^j专感器测量系统，其包含根据权利要求1至3中任一项所述的生物传感器测量机；以及 生物传感器芯片。
5. 根据权利要求4所述的生物传感器测量系统，其中 所述生物传感器芯片包含葡糖氧化酶作为酶，并且具有等于或小于300 nl (毫微升)的腔容量。
6. —种生物传感器测量方法，其包含以下步骤 向生物传感器芯片施加电压；测量由所述电压的施加所产生的电流或电荷；以及
全文摘要
本发明提供了一种生物传感器芯片测量机及其测量方法，该生物传感器芯片测量机通过使用极少量的样本即可在短时期内获得精确的测量结果。生物传感器测量机(20)包括电源(21)，电源(21)与调压器(22)、测量装置(23)和控制器(24)连接以供应电能。当生物传感器芯片(1)与生物传感器测量机(20)连接并且被施加电压时，所述测量装置开始测量生物传感器的电流值。当测得的电流值或测得的电荷值大于参考值时，根据控制器(24)发出的指令终止所述测量；而当测得的电流值或测得的电荷值小于所述参考值时，根据所述控制器的指令继续该测量。
文档编号G01N27/26GK101263383SQ20068003387
公开日2008年9月10日 申请日期2006年9月8日 优先权日2005年9月14日
发明者中村秀明, 北村贵彦, 后藤正男, 市野守保, 改森信吾, 石川智子, 细谷俊史, 轻部征夫 申请人:住友电气工业株式会社;独立行政法人产业技术综合研究所