专利名称：具有预定剂量响应曲线的生物传感器以及制造方法
技术领域：
本发明涉及在测量生物流体中的分析物浓度中使用的生物传感器，并且更具体来说涉及在生产期间发生的此类生物传感器的剂量响应曲线的变化。对于许多医疗状况的诊断和治疗来说，测量生物流体中的物质浓度是很重要的。 举例来说，测量诸如血液之类的体液中的葡萄糖对糖尿病的有效治疗是关键的。已经知道许多用于确定血液样本中的分析物浓度的方法，并且通常将这些方法归为两个类别(光学方法和电化学方法)中的一种。光学方法通常涉及光谱法以便观察由于分析物的浓度而导致的流体中的光谱偏移，典型地结合在与分析物组合时会产生已知的颜色的试剂。电化学方法通常依赖于电流(电流测定法)、电势(电势测定法)或积聚电荷(电量测定法)与分析物浓度之间的关系，典型地结合在与分析物组合时会产生载荷子的试剂。例如参见授予Columbus的美国专利号4，233，029，授予I3ace的美国专利号4，225，410，授予 Columbus的美国专利号4，323，536，授予Muggli的美国专利号4，008，448，授予Lil ja等人的美国专利号4，654，197，授予kuminsky等人的美国专利号5，108，564，授予Nankai等人的美国专利号5，120，420，授予Szuminsky等人的美国专利号5，128，015，授予White的美国专利号5，243，516，授予Diebold等人的美国专利号5，437，999，授予Pollmann等人的美国专利号5，288，636，授予Carter等人的美国专利号5，628，890，授予Hill等人的美国专利号5，682，884，授予Hill等人的美国专利号5，727，548，授予Crismore等人的美国专利号5，997，817，授予Fujiwara等人的美国专利号6，004，441，授予Priedel等人的美国专利号4，919，770，以及授予Siieh的美国专利号6，054，039，它们被整体合并在此。用于实施测试的电化学生物传感器通常被提供为一次性测试条带，其上具有与生物流体中的感兴趣分析物发生化学反应的试剂。将所述测试条带与测试仪表配对，从而使得测试仪表可以测量分析物与试剂之间的反应，以便确定分析物浓度并向用户显示。电化学传感器对电势阶跃的响应在很大程度上取决于Cottrell等式(F.G. CottrelUZ. Physik. Chem (1902))，即下面的等式(1)
其中，
η一分析物的每个分子的电子数 F一法拉第常数 A一工作电极面积 D —扩散系数
t一应用电势阶跃之后的时间
背景技术：
C一分析物浓度
从等式(1)可以认识到，扩散系数D的改变将导致传感器的剂量响应的改变。在许多电化学传感器中采用了干的化学膜，其通常覆盖工作电极或者工作电极和对应(counter)电极。这些干的膜包含有助于分析物与媒剂之间的(一个或多个)电子交换的酶。当液体样本(比如包含感兴趣分析物的血液)与所述膜水合时，会发生化学过程。在该过程期间，所述膜会膨胀，分析物分子扩散到膜中，并且在存在于膜中的特定于分析物的酶的帮助下与媒剂分子交换(一个或多个)电子。在存在特别施加或控制的电势的情况下， 媒剂分子会扩散到电极表面并且被还原或氧化。随后利用已知的技术(例如电流测定法、电量测定法、电势测定法、电压测定法)测量所得到的电流并且将其与一个数量(分析物的浓度或其他所期望的特性)相关。在等式(1)中所阐述的简单扩散系数D实际上会(a)例如由于试剂的膨胀会随时间变化；(b)是多个扩散过程(例如分析物从流体样本扩散到膜中扩散到酶，媒剂从反应中心扩散到电极等等)的总和；以及(c)可能需要被调节以考虑到酶反应的动力学。出于说明的目的，可以使用下面的简单线性剂量响应等式(等式(2))
权利要求
1.一种电化学生物传感器的系统，包括相同型号的第一和第二生物传感器，第一生物传感器具有第一电气图案，所述第一电气图案包括第一多个调节指状物，并且第二生物传感器具有第二电气图案，所述第二电气图案包括第二多个调节指状物；第一和第二电气图案，它们具有不同数目的电气断开的它们各自的调节指状物，并且从而具有不同的有效面积；以及其中，第一和第二生物传感器的剂量响应曲线处在共同的预定范围内。
2.根据权利要求1的系统，其中，第一和第二电气图案中的每个都包括工作电极和对应电极，其中第一电气图案的工作电极的有效面积不同于第二电气图案的工作电极的有效面积。
3.根据权利要求2的系统，其中，第一和第二电气图案的工作电极分别包括第一和第二多个调节指状物，所述第一电气图案的调节指状物中的至少一个被切断。
4.根据权利要求3的系统，其中，试剂覆盖工作电极的一部分，并且所述至少一个指状物在与被试剂所覆盖的工作电极的部分间隔开的位置处被切断。
5.根据权利要求1的系统，其中，第一和第二生物传感器中的每个都包括衬底，第一生物传感器的衬底具有在其上形成的第一电气图案，并且第二生物传感器的衬底具有在其上形成的第二电气图案，第一和第二电气图案中的每个都包括工作电极、 对应电极以及被配置成把生物传感器连接到仪表的接触件；盖在衬底上并且与衬底协作以限定样本容纳腔室的覆盖层和间隔层中的一个或多个；以及布置在样本容纳腔室中并且与工作电极的至少一部分接触的试剂。
6.根据权利要求5的系统，其中，衬底、间隔层和覆盖层中的一个或多个以及试剂在第一和第二生物传感器中全部都基本上相同。
7.根据权利要求5或6的系统，其中，间隔层和覆盖层中的一个或多个包括开口，在生产期间穿过所述开口能够接近第一和第二电气图案的段。
8.根据权利要求1的系统，还包括具有第三电气图案的第三生物传感器，第一和第三电气图案是相同的，其中第一、第二和第三生物传感器的剂量响应曲线处在共同的预定范围内。
9.根据权利要求1的系统，还包括具有第三电气图案的第三生物传感器，所述第三电气图案具有第三多个调节指状物，第一、第二和第三多个指状物中的每个都包括不同数目的电气断开的指状物，其中第一、第二和第三生物传感器的剂量响应曲线处在共同的预定范围内。
10.一种制造相同型号的电化学生物传感器的方法，所述生物传感器中的每个都具有电气图案，所述电气图案包括能够单独从所述电气图案断开或者与所述电气图案连接的几个调节指状物，以便调节所述电气图案的有效面积，所述方法包括(a)生产第一和第二生物传感器；(b)确定第一生物传感器的剂量响应曲线；(c)根据第一生物传感器的剂量响应曲线来选择第二生物传感器的电气图案的有效面积；以及(d)连接或断开第二生物传感器的几个调节指状物中的至少一个以获得所选有效面积，其中第二生物传感器的剂量响应曲线落在所期望的预定范围内。
11.根据权利要求10的方法，其中，步骤(d)包括电气断开第二生物传感器中的几个调节指状物中的至少一个。
12.根据权利要求11的方法，其中，所述至少一个电气断开的调节指状物包括工作电极的节段。
13.根据权利要求12的方法，其中，所述至少一个电气断开的调节指状物至少部分地定位于第二生物传感器的毛细管腔室内。
14.根据权利要求10的方法，其中，所述几个调节指状物延伸到毛细管腔室中。
15.根据权利要求10的方法，其中，在第二生物传感器上形成电气图案之前执行步骤(b)。
16.根据权利要求10的方法，还包括 在衬底上提供第二生物传感器的电气图案；以及在衬底之上层叠至少一个覆盖层或间隔层，从而在第二生物传感器上形成盖和样本容纳腔室。
17.根据权利要求13的方法，其中，步骤(d)包括穿透所述至少一个覆盖层或间隔层， 以便切断第二生物传感器的电气图案的几个调节指状物中的至少一个。
18.根据权利要求17的方法，其中，所述切断是利用激光器执行的。
19.一种制造相同型号的电化学生物传感器的方法，包括(a)生产具有第一电气图案的第一生物传感器，所述第一电气图案具有第一有效面积；(b)确定第一生物传感器的剂量响应曲线；(c)利用对于第一生物传感器确定的剂量响应曲线来确定对于第二生物传感器的第二电气图案的第二有效面积，所述第二有效面积不同于第一有效面积；以及(d)形成第二生物传感器，在最初在第二衬底上形成第二电气图案期间获得第二有效面积，其中第二生物传感器具有处在所期望的预定范围内的剂量响应曲线，并且从而在最初形成之后不需要对第二电气图案进行改变。
20.根据权利要求19的方法，其中，步骤(a)包括形成具有第一宽度的第一生物传感器的第一工作电极，并且步骤(d)包括形成具有不同于第一宽度的第二宽度的第二生物传感器的第二工作电极。
21.根据权利要求20的方法，其中，步骤(a)包括形成在其间具有间隙的第一工作电极和第一对应电极，并且步骤(d)包括在第二生物传感器中保持相同尺寸的间隙。
22.根据权利要求20的方法，其中，步骤(a)包括形成在其间具有第一间隙的第一工作电极和第一对应电极，并且步骤(d)包括形成在其间具有第二间隙的第二工作电极和第二对应电极，第二间隙具有与第一间隙不同的尺寸。
23.根据权利要求19的方法，其中 第一生物传感器包括多个第一生物传感器；在步骤(b)中确定的剂量响应曲线包括所述多个第一生物传感器的平均剂量响应曲线；以及第二生物传感器包括多个第二生物传感器。
24.根据权利要求23的方法，还包括确定所述多个第二生物传感器的平均剂量响应曲线；确定对于多个第三生物传感器的第三电气图案的第三有效面积，所述第三有效面积不同于第二有效面积；以及形成具有第三电气图案的多个第三生物传感器，所述第三电气图案具有第三有效面积，其中第三生物传感器具有处在所期望的预定范围内的剂量响应曲线。
25.根据权利要求M的方法，其中，第一和第三有效面积是相同的。
全文摘要
本发明提供一种生物传感器的系统，其剂量响应曲线在生产期间被保持在预定且期望的范围或容差之内，这是通过选择可以在生产期间改变的生物传感器的特征而实现的。举例来说，在一个示例性实施例中，可以在生产期间按照需要改变电化学生物传感器的工作电极的有效面积，以便抵消例如随着生产的进行在生物传感器的试剂中发生的变化。在另一个示例性实施例中，可以预测尚未生产的生物传感器的剂量响应曲线，并且可以选择这些生物传感器的一项或多项特征来把剂量响应曲线保持在预定范围或容差之内。
文档编号G01N33/487GK102369437SQ201080014452
公开日2012年3月7日 申请日期2010年3月25日 优先权日2009年3月30日
发明者格罗尔 H. 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司