专利名称：电子和流体接口的制作方法
技术领域：
本申请涉及2005年9月13日提交的标题为“Sensor Arrays and Nucleic AcidSequencing Applications”的现在待决的美国专利申请N0.11/226696，它是要求2005年3月 4 日提交的标题为“Sensor Arrays and Nucleic Acid Sequencing Applications，，的美国专利申请N0.11/073160的权益的部分延续申请，以及还涉及2007年12月31日提交的标题为 “Electronic Sensing for Nucleic Acid Sequencing” 的现在待决的美国专利申请 N0.11/967600 和 2010 年 6 月 25 日提交的标题为“Nucleotides and Oligonucleotidesfor Nucleic Acid Sequencing”的现在待决的美国专利申请N0.12/823995,通过引用将其公开结合到本文中。一般来说，本发明的实施例涉及用于电子传感器的流体接口、用于化学和生物化学检测的电子传感器、电子传感器器阵列、生物分子检测和核酸测序。
背景技术：
小型化并且是可大量制造的分子检测平台(例如电子传感器)提供在可负担疾病检测的途径在以往是不可能的场所和状况中提供这类途径的能力。可负担分子诊断装置的可用性降低社会可用的卫生保健的成本并且提高其质量。可负担和/或便携的分子检测装置例如在安全和风险检测以及矫正领域中也得到应用，并且提供适当地立即响应所感知生物、生物化学和化学风险的能力。电子生物化学和化学传感器在分子诊断、物质检测和识别以及DNA检测和测序应用方面得到应用。电子生物/化学传感器是使用半导体处理技术可制造的。传感器能够建立于被切割(分割开)以制作单独芯片的硅晶圆的表面上。用于生物/化学应用的电子传感器能够采取多种形式，例如传感器能够是电极、纳米间隙电极、FET(场效应晶体管)、扩展栅FET、碳纳米管晶体管和光子检测器。植物和动物中的疾病检测的一种方式涉及分析诸如脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)之类的核酸分子的序列信息。人类基因组包含DNA序列的大约30亿个核苷酸以及估计的20000至25000个基因。DNA序列信息能够用于确定个体的多个特性以及诸如癌症、囊肿性纤维化和镰状细胞血症之类的许多常见病的存在和/或敏感性。人类基因组的序列的确定要求数年完成。对核酸序列信息的需要也存在于研究、环境保护、食品安全、生物防御和临床应用中，例如病原体检测，即，病原体或者其遗传性变体的是否存在的检测。
图1A和图1B描述电子流体接口 (fluidic interface)；
图2A和图2B提供电子传感器芯片部件的视 图3A和图3B示出由电子传感器芯片部件组成的装置以及提供传感器芯片的电子和流体接口的流体接口；
图4提供用作核酸测序反应的检测器的电子传感器的简化阵列。
图5示出场效应晶体管感测装置；
图6示出将电极用作感测元件的电子传感器；
图7概述一般核酸测序策略，其中电子传感器芯片和电子流体接口是有用的；
图8图示用于使用传感器阵列来执行电子检测的系统。
具体实施例方式在电生物化学和化学感测中，需要将流体输送到传感器，同时进行到传感器芯片的电连接。如果流体接触到芯片以及包含芯片的装置的电子组件，则诸如生物/化学应用中所使用的流体会使芯片出故障。流体中包含的盐使电子装置的故障加剧。例如本文所述的应用等的核酸测序应用要求对芯片的感测区重复输送和去除流体。流体与关联电子传感器芯片的电子组件的不相容性对于允许按照如下方式对芯片重复输送和去除流体的鲁棒接口的设计提出了挑战:在可再生产方面是鲁棒的并且还允许将芯片从装置去除和放入其中。有利地，在本发明的实施例中，流体能够迅速交换到传感器上以及脱离传感器。在实施例中，同时向所有传感器提供流体。还使对于在传感器所执行和/或所检测的每次反应提供给芯片的感测区的流体量为最小，因而提供保存昂贵试剂的优点。另外，本发明的实施例提供传感器芯片的表面区域中的流体的湍流混合。在溶液添加期间，湍流混合对于从传感器表面冲洗不需要的试剂和产物以及对于混合已经添加到感测芯片的感测区的试剂的溶液是重要的。半导体工业中的芯片又称作微芯片、集成电路(IC)芯片或管芯。感测区位于芯片的表面上，并且电子耦合到其它组件。其它电子组件可选地位于芯片内部或者芯片表面上，并且采用惰性绝缘材料来封闭。通常，电路允许传感器被单独寻址。可选地，用于执行驱动传感器以及测量和扩增传感器表面的事件的功能的一些或全部的电子器件包含在芯片之内。在制造之后，感测芯片可选地按照如下方式来封装:考虑芯片将驻留的装置所提供的操作环境。一般来说，芯片的封装保护芯片免于损坏，并且提供将芯片连接到电源以及组成芯片所驻留的装置的其它电子组件(例如执行输入/输出功能)的电子连接。封装还可包含多个管芯，多个管芯采用组成完整系统级封装(SiP)的可选分立组件的堆叠或倒装的配置。备选地，不封装传感器芯片。为了操作，芯片中包含的电路电连接到例如扩增和记录信号、收集和分析信号数据以及提供电力的附加装置。图1A和图1B示出用于生物/化学传感器芯片的电子和流体接口。图1A中，剖视图示出与用于驱动芯片的电子器件相容的对于传感器芯片的流体接口。壳体105与感测芯片110的表面密切关联，并且通过位于感测芯片的表面与壳体105之间的密封件115在壳体105与感测芯片110之间形成流体密封。密封件115通常由诸如特氟纶、特氟纶涂层橡胶、氟橡胶(合成橡胶含氟弹性体)、腈、硅酮、聚四氟乙烯(PTFE)、氯丁橡胶(聚氯丁二烯)和天然橡胶之类的可变形聚合物组成。在这个实施例中，壳体105具有圆柱形状，并且密封件115为ο型环。密封件115能够是能够形成芯片与壳体105之间的流体密封的任何形状。流体密封能够在装置的操作期间防止在通过连接到外部压力/真空源的管线所施加的任何压力下的跨密封的流体运动。其它形状包括例如椭圆、正方形、矩形和多边图形。壳体105可选地包括一个或多个孔120，孔120允许室125在操作期间保持在或者置于所选压力(例如大气压力)。在操作中，室125包含通过管(一个或多个)140输送的流体。将柱塞部件130放置在壳体105内部。壳体和柱塞部件由例如陶瓷、蓝宝石、金属合金(不锈钢、钛、青铜、铜、金)或者工程塑料(特氟纶、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯)等的材料来制作。在一些实施例中，柱塞部件130可移动地附连在壳体105内部。可选地，柱塞部件130能够旋入壳体105，并且螺纹135设置在壳体105内部和柱塞部件130中(未示出螺纹)。用于附连的其它机构是可能的，例如扣环或夹子。附连机构对部件施加压力，以便形成芯片110与柱塞130之间的密封。在备选实施例中，柱塞部件和壳体是一个单元，例如因为它们在机械上附连、模塑为一个单兀，或者因为它们从同一衬底来机械加工。柱塞部件包括允许向室125输送以及从室125去除流体的至少一个管140。管140的数量部分取决于感测芯片110将如何起作用、将输送到传感器的流体的数量、管的尺寸以及柱塞部件130的尺寸。在一些实施例中，管140的数量在I与25个管之间。在其它实施例中，使用在2与10之间的管140的数量。在附加实施例中，存在至少两个管140。独立的管HO可选地用于流体输送和去除。一个或多个管140可选地还用于将室125保持在所选压力。管140可选地是固体柱塞主体中的微加工(或者微机械加工)孔。备选地，柱塞主体包括通过其中放置管道的孔。在操作中，一个或多个管140在流体上连接到保存将被输送到感测芯片110的感测区的、包含试剂和其它材料的流体的贮液器，并且一个或多个管140通过连接到管(一个或多个)140的管道(未示出)连接到真空源。在一些实施例中，柱塞部件130提供有电极145，电极145能够用作计数器和/或参考电极并且电连接到柱塞150外部，并且能够电耦合到与驱动芯片(未示出)关联的电子器件。电极145由以下材料组成:在选择用于装置的操作的反应条件下是惰性的导电材料，例如钼(Pt)、金(Au)、钯(Pd)、镍(Ni)、铜(Cu)、铱(Ir)、钛(Ti)、铑(Rh)以及金属的合金；碳的导电形式，例如玻璃碳、网状玻璃碳、基面石墨、边刨石墨、石墨；导电聚合物、金属掺杂导电聚合物、导电陶瓷和导电粘土。参考电极是例如银(Ag)、银/氯化银(Ag/AgCl)、钼(Pt)、饱和甘汞(氯化汞)或者其它材料，并且可以可选地包含在对流体是半透性的玻璃或聚合物壳体中。可选地，作为柱塞组件130或芯片110的一部分来提供能够测量室125内部的压力的装置(未示出)。类似地，作为柱塞组件130或芯片110的一部分来提供能够测量室125内部的温度的装置(未示出)。在实施例中，柱塞部件130提供有加热和/或冷却元件(未示出)。另外，可选地，一个或多个光纤放置在柱塞部件130中，以便照射室125中的流体。光子检测器阵列放置在感测芯片110表面上，并且光学性质被测量。例如，执行荧光光谱术。锁紧件155将柱塞部件135附连到包含芯片110的衬底(未示出)(或者附连到芯片110的壳体与其附连的衬底)，使得密封件115形成能够保持流体的流体密封。在本实施例中，密封件115与感测芯片110密切接触。在备选实施例中，密封件115与其上安装了感测芯片110的包围感测芯片110的封装衬底(未示出)相接触。感测芯片110按照使感测元件外露的方式来封装或者它没有被封装。一般来说，室125足够大，以便允许湍流混合在室125中发生。保持大气压力能够减轻压力波动对流体流动时会发生的传感器响应的影响。图1A所示的室的直径通常在100μ m与10 cm之间、I mm与8 cm之间以及I cm与5 cm之间。所选的直径部分是感测芯片的尺寸的函数。室125的高度(图1A中标记为“h”)在100 μπι至10 cm的范围之内。所选的高度部分取决于添加到室125的流体的数量以及对室125中的流体注入的速率。一般来说，室125保存在100 nL至I mL的范围之内的流体容积。图1A中的灰色区域示出室125中的流体的定位。灰色区域提供关于多少流体在感测芯片的操作期间和/或清洗感测芯片表面期间处于室125中的近似指示，但是更大或更小的量也是可能的。图1B提供沿图1A所示装置的线条2-2的自顶向下的视图。图1B中，壳体105封闭密封件115。图1B的自顶向下视图允许通过柱塞部件130与壳体105之间的空间来看到感测芯片110。柱塞部件130包含管140以及可选的电极145。虽然示出八个管140，但是其它数量的管140也是可能的，如上所述，例如从I至25个管。锁紧件155在图1B的剖视图中示为具有正方形轮廓，但是其它形状是可能的，例如用于在装置操作期间保护基础电子器件免受输送到柱塞部件135的流体影响的更大、更复杂和/或延长的形状。一般来说，锁紧件155是适于使柱塞部件130保持到位的一部分。用于锁紧件155的其它配置是可能的。图2A示出在图1A和图1B的电子和流体接口结合中是有用的芯片部件250。图2A中，感测芯片210安装于并且电连接到插座215，插座215提供芯片210与驱动传感器芯片210以及测量和记录来自芯片210的信息的外部电子器件(未示出)之间的电子接口(未示出)。在这个实施例中，芯片210经过倒装(或导线)接合到插座215，并且电子接口采用诸如环氧树脂、聚酰亚胺或者其它聚合物之类的保护性耐流体材料来密封。芯片210能够一般接合到具有用于进行连接的较大引线的任何衬底(例如印刷电路板(PCB))。用于芯片的电子连接的其它配置是可能的，例如，传感器芯片能够附连到提供电子连接的封装衬底。插座215例如由可机械加工聚合物组成，并且它具有能够进行到芯片上的衬垫(pad)的连接并且与外部电子器件进行接口的金属引脚。插座215保持芯片210，并且提供设计成符合芯片的固定电引线。在实施例中，芯片210没有永久地附连到插座215，并且插座215没有提供固定芯片的物理支承。在诸如使用PCB之类的其它配置中，为芯片215提供指导和保持其放置在某个位置的物理支承。然后，包括芯片的封装衬底(或者未封装芯片本身)可选地与芯片部件分离，使得新的或不同的封装或未封装芯片能够放置在芯片部件中。在封装传感器芯片的情况下，传感器芯片电连接到封装衬底，封装衬底则可选地电连接到电子接口，电子接口在向传感器芯片提供电力、驱动传感器芯片和/或测量和/或记录和/或分析来自芯片的信息的电子器件之间进行接口。备选地，芯片提供有芯片的周边上的外部电连接点，并且来自芯片的连接点附连到插座中的电连接点。在其它备选实施例中，芯片具有位于芯片周边的经过导线接合到插座中的引线的外部电连接点。另外，芯片还可具有位于芯片的一个面上的传感器以及位于芯片的相对面上的外部电连接点。在这种情况下，芯片底部的整个区域能够用于电连接，并且使用诸如球栅阵列之类的技术。另外，多个管芯能够封装在一起，以便构建例如采用堆叠或倒装配置的完整系统级封装(SiP)。插座215包含在具有夹子225的衬底220中，夹子225将芯片部件连接到包含流体接口的装置。一般来说，允许传感器芯片与流体接口可移动地关联的其它配置是可能的，例如允许包括芯片的支架从装置滑出并且将新的或不同的芯片放入装置的配置。一旦将芯片放入装置，在流体接口与包括电子传感器的芯片的表面之间形成流体密封。在备选实施例中，芯片可移动地放入PCB，PCB提供与管芯上的衬垫对齐的电子连接，使得管芯和PCB面对面放置，并且按照暴露管芯上的包含传感器的区域的方式来切割PCB。图2B示出还包括密封件230的图2A的芯片部件。在备选实施例中，密封件230提供有芯片部件而不是附连到柱塞壳体。虽然密封件230在这个实施例中示为正方形轮廓和切出的内部圆，但是其它形状是可能的，例如针对内部和外部剖面的任一个或两者的环形、椭圆、正方形、矩形和多边(三边或更多边)剖面。为密封件230所选的形状允许它提供壳体与传感器芯片的表面之间的流体密封。图3A示出与流体接口关联的诸如图2A和图2B的芯片部件之类的芯片部件。图3A中，芯片部件350可移动地附连到衬底355的一面。传感器芯片(图3A中未示出)面向衬底355中的孔。衬底由例如硅、石英、玻璃、聚合物、PCB(聚氯联二苯)材料组成。用于传感器芯片的流体接口附连到衬底355的相对侧，并且通过衬底355中的孔来与传感器芯片进行流体交流。流体接口包括锁紧件360，锁紧件360将壳体365以及位于壳体365内部的柱塞部件370保持到位。可选地，锁紧件360和壳体365是一个单元，或者备选地，锁紧件360接合或者机械附连到壳体365，从而形成防止不需要流体到达可包含电子器件的衬底355或者到达任何其它附近电子组件的流体密封。壳体365通过衬底355中的孔与传感器芯片流体地关联，并且在传感器芯片的表面与壳体365之间存在流体密封。多个管375将柱塞部件370连接到贮液器(未示出)以及连接到真空源(未示出)。可选地，管375用于在操作期间(例如在正采用流体填充室时以及当室填充有流体时)保持装置中的预期压力、例如大气压力。管375的数量部分取决于对芯片所预期的功能性。管375 —直贯穿柱塞部件370或者是柱塞部件370内部的附连孔(未示出)。图3B提供沿图3A的线条2_2的剖视图。图3B中，芯片部件350可移动地附连到衬底355的一面。传感器芯片372面向衬底355中的孔。用于传感器芯片372的流体接口附连到衬底355的相对侧，并且通过衬底355中的孔来与传感器芯片进行流体交流。流体接口包括锁紧件360，锁紧件360将壳体365以及位于壳体365内部的柱塞部件370保持到位。柱塞部件370可选地通过诸如螺孔或固定夹之类的机械部件可移动地附连在壳体365内部。可移动附连允许柱塞部件370被移开以供清洁。柱塞部件370具有一个或多个孔371，流体能够通过其中行进(或者能够放置管道)。可选地，管道375贯穿孔(一个或多个)371或者附连到孔371 (或者在孔371中)。通过流体接口和芯片部件350附连到衬底355，衬底355中的孔成为室380。密封件385流体地将壳体365密封到传感器芯片372的表面。可选地，密封件385附连到壳体365，使得它在移开芯片部件350时保持到位。可选地，面向室380并且能够用作对电极的电极(未示出)存在于柱塞部件370中。提供从电极到壳体外部和/或柱塞部件的电连接，使得电极与外部电子器件进行电通信。可选地，壳体365具有允许室380保持在大气压力(或另一压力)的孔(未示出)。另外，可选地，光纤放置在柱塞部件370中，以便照射室380中的流体。成像传感器(光子检测器)阵列放置在感测芯片表面上，并且光学性质被测量。例如，执行荧光光谱术。提供其中电子流体接口在DNA测序应用中使用的具体实施例。但是，所提供的电子流体接口在形成与电子感测芯片的流体接口的应用中一般是有用的。电子感测芯片能够对流体的内容执行分析。
图4提供用作核酸测序传感器的电子传感器阵列。图4中，示出具有反应和检测区域410以及固定DNA分子420的电子传感器400的阵列。电子传感器400例如是场效应晶体管(FET)、扩展栅FET和/或电极。在这个示例中，检测区410是接近传感器400的表面的区域，其中传感器400能够检测与传感器相接触的溶液的变化。在这个实施例中，待测序的一个DNA分子按检测区410的每一个来固定，但是一个以上DNA分子(作为同一分子的副本)也可选地在传感器区中固定。可选地，检测区410在衬底表面的凹坑或阱中形成。在本发明的实施例中，一个DNA分子在检测区410中固定。在本发明的其它实施例中，固定多个分子。在对DNA的样本进行测序之前，重叠DNA片段在衬底的表面上随机固定，使得在统计上，一个DNA分子420占据反应和检测区410。DNA的样本可选地使用例如限制酶或机械力(剪切)来分片为较小聚合分子。固定的核酸提供有终止于抗核酸酶碱基的引物425，以及执行核酸合成和解构反应，并且合成反应430的扩增化学产物在检测区410中创建。反应产物的检测指示下一个互补核苷的身份(identity)。所识别碱基位置则填充有匹配的已知抗核酸酶核苷多磷酸盐(可选地是能够防止核苷的进一步添加的可逆阻断核苷)，并且重复进行反应以确定DNA链420上的下一个可用位置的匹配碱基。重复进行该方法的这些要素(识别碱基位置以及采用识别反应已经确定的匹配核苷的抗核酸酶阻断形式来填充该位置)，以便确定表面附连DNA链420的序列信息。重复反应的次数部分取决于待测序DNA的碱基的数量。图4中，以电子方式检测扩增化学产物430，并且汇集固定DNA分子的序列数据。例如FET的栅极等的反应和检测区410中的扩增化学产物改变FET的源极和漏极之间的电流和电容，从而允许核酸合成反应的化学扩增产物的电子检测。所检测反应产物及其在阵列中的对应位置使用计算机和分析软件或者芯片上的嵌入固件来记录和分析。传感器中的化学变化的检测随酶产物的浓度增加而实时执行或者在反应结束时执行。区分来自没有固定核酸样本或者多个固定样本的区域的数据。另外，计算机可选地不仅用于指导阵列的反应区的寻址和监测，而且还通过电子流体接口从流体耦合的贮液器向阵列提供试剂。另外，计算机分析数据，并且汇集序列信息。传感器中的化学变化的检测随酶产物的浓度增加而实时执行或者在反应结束时执行。单独地或者作为一组来监测电子传感器。传感器阵列允许例如许多固定DNA分子通过监测单独反应区同时测序。固定DNA分子能够是待测序样本，或者已知序列的捕获DNA探针能够首先固定，然后待测序样本能够混杂到固定的探针。捕获探针具有设计成混杂到样本DNA的互补片段的序列。在一些实施例中，待固定的DNA分子经过稀释，使得在统计上，各传感器具有一个DNA分子被固定。核酸测序有时对包含核酸的长聚合物的样本来执行。通过将长聚合物切割成长度为50核苷或以下的较小聚合物来制备样本。切割长DNA聚合物例如使用限制酶或者通过使用机械力的剪切进行。然后，较小单链核酸聚合物在电子传感器的空腔中固定。忽略来自电子传感器的表明不明确结果的信息。把来自单独DNA分子的序列信息凝聚在一起，以便创建分解为较小聚合物的较长聚合DNA的序列。在附加实施例中，在一个传感器中使用同一序列的多个分子。例如通过使用例如乳液聚合技术将包含同一序列的许多DNA分子的载体附连到传感器区上，来实现在传感器区中具有同一序列的许多DNA分子的附连。乳液聚合扩增油所包围的水泡内部的DNA分子。水泡包含单引物涂敷的珠以及附连到珠并且由水泡中的酶来扩增的单初始DNA分子。珠成为DNA的扩增序列的载体。待测序的DNA分子还能够在附连到传感器区之后原地扩增。另外，DNA分子能够使用滚动圆扩增来扩增，从而形成具有同一序列的多次重复的一个长分子。图4中，为了简单起见而示出包括四个传感器的阵列。使用半导体处理技术所制作的电子传感器阵列每个感测芯片能够包含更多的单独可寻址感测区。感测单元的数量的选择取决于诸如成本、预期精度(例如，为了更准确感测，采用冗余传感器反应)以及待检测分子的不同类型的数量之类的因素。但是，包括一个感测区的感测芯片(装置)也是可能的。一般来说，传感器阵列按照图案或常规设计或配置来形成，或者备选地是随机分布传感器。在一些实施例中，使用传感器的常规图案，在X-Y坐标平面中对传感器寻址。阵列的大小将取决于阵列的最终使用。传感器阵列允许许多反应部位同时被监测。能够制作包含从大约两个到数百万个不同分立传感器的阵列。制作极高密度、高密度、中等密度、低密度或者极低密度阵列。极高密度阵列的一些范围是每个阵列从大约100000000到大约1000000000个传感器。高密度阵列的范围从大约1000000至大约100000000个传感器。中等密度阵列的范围从大约10000至大约100000个传感器。低密度阵列一般小于10000个空腔。极低密度阵列小于1000个传感器。标准硅和半导体处理方法允许制作高集成传感器阵列。例如，I cm2硅晶圆芯片能够保持多达I X IO8个面积大约为I μ m2的传感器区，以及2.5X5 Cm2硅晶圆芯片能够保持多达5 X IO9个占据大约0.5X0.5 ym2的传感器。在本发明的实施例中，电子传感器是单独可寻址传感器的阵列。构建具有多种尺寸和数量的电子传感器区的阵列。通过例如待检测分析物的类型、感测区的大小以及制造阵列中涉及的成本等的因素来通知传感器的数量布局的选择。例如，传感器阵列为IOX 10、100X 100、1000X 1000、IO5X IO5 和 IO6XlO6O电子传感器包括诸如FET (场效应晶体管)装置、扩展栅FET、用于阻抗检测和/或氧化还原检测的电极、用于氧化还原循环检测的交叉或小间距电极配置以及其电性质通过感兴趣化学品来调制的材料和光子检测器之类的装置。采用电极的电子传感器能够测量位于电极表面之上或附近的材料的阻抗、电阻、电容和/或氧化还原电位。采用光子检测器的电子传感器能够使用荧光光谱来测量荧光标记分子的衰变生命期。图5示出能够感测放置在可选装置阱510中的待分析溶液(未示出)的变化(或者具有待测量的表面附连品种的传感器的附近分子的变化)的基于基本FET (场效应晶体管)的装置505。阱510中从核酸合成反应所创建的扩增化学信号由电子传感器505转换为电子信号。传感器505能够是P型FET、N型FET、碳纳米管晶体管或者石墨晶体管。在一个实施例中，传感器505具有通过绝缘层分隔的纳米大小的反应阱510和半导体晶体管。基于FET的装置505包括衬底515、源极520、漏极525、传导电极530 (由例如金、铜、银、钼、镍、铁、钨、铝或钛金属之类的金属制成)和感测区535。感测区535(或者“沟道”)通常由涂敷有绝缘材料540 (例如二氧化硅、氮化硅、氮化铝和/或氧氮化硅)的薄层的掺杂半导体材料来组成。例如半导体晶体管的沟道535能够由P型或N型半导体来组成，如本领域众所周知的，例如掺杂有硼、砷、磷或铺的娃或锗)。可选地，阱510具有小于大约100 nm、小于大约I μ m或者小于大约10 μ m的尺寸。一般来说，在FET中，由位于感测区535附近的材料、例如阱510中的溶液和/或直接附连到绝缘材料540上的材料所创建的电场改变感测沟道535的导电率。感测沟道535的导电率的变化的测量指示在接近感测沟道535的材料、例如反应溶液中已经发生变化。可选地，生物传感器包括由例如二氧化硅所组成的周围惰性边550所创建的阱510，其中包含试剂和/或产物。在备选实施例中，传感器和传感器阵列包括平坦表面来代替感测区的阱或凹坑。又可选地，待分析的核酸555或其它分子附连在感测区535之上。在其它实施例中，待分析的核酸或其它分子附连到例如位于感测区535之上或者阱的侧壁上的表面。有利地，设计成使得收集感测区附近的待检测分子的传感器在检测灵敏度方面提供优于检测处于溶液中的分子的传感器的较大改进。示例包括表面附连的特定结合分子、即专门结合感兴趣目标分子的分子，例如能够专门识别和结合焦磷酸盐或磷酸盐离子的焦磷酸盐或磷酸盐结合分子。另外，传感器是由金属所组成的微制造金属电极，其中电极金属沉积在FET的沟道区之上。在这种情况下，金属电极成为FET装置的扩展栅。扩展栅的金属具有在功能上连接到其中发生生物化学(测序)反应的区域的表面区。扩展栅FET具有在功能上连接到通过例如CMOS过程来制成的FET装置的金属。金属扩展栅能够在与用于构建FET传感器所在的硅衬底之上的互连的过程相似的过程中构建。扩展栅的外露表面由诸如Au、Pt或Pd之类的电化学稳定的贵金属来制成。电极用于测量它们所暴露其中的溶液的阻抗(对于AC电流)、电阻和/或电容。在一些情况下，作为在电极-溶液接口的所施加DC电压的函数来测量电极的电流。通常，阻抗测量涉及在AC稳态条件下以及在恒定DC偏压存在的情况下测量电极-溶液接口处的电阻抗。图6提供其中电极提供感测元件的示范生物传感器。图6中，衬底605包含用作工作电极的第一电极610以及用作对电极的第二电极615。另外,可选地还使用第三电极(未示出)、即用作参考电极的电极。反应流体625提供工作电极610与对电极615之间的电连接。待分析的分子(一个或多个)(未示出)附连到衬底605、附连到工作电极610或者附连到形成工作传感器装置的一部分(例如围绕电极的阱壁或者微流体沟道)的另一结构(未示出)，使得待分析分子处于溶液中并且接近电极。可选地，待检测分子620 (特定结合分子、即专门结合感兴趣目标分子的分子，例如能够专门识别和结合焦磷酸盐或磷酸盐离子的焦磷酸盐或磷酸盐结合分子)的层位于工作电极610之上。阴影线箭头630示出电极610与615之间的电流或电荷的移动。电子电路635测量阻抗、电容和/或电阻。通常，在变化条件下检测电流。从电路635所检测的输出信号基于提供给电路635的输入信号而有所不同。输入信号主要在频率和波形方面有所不同。阻抗、电容和电阻基于在给定电压(V)和频率下的所检测电流(I)来计算。所计算的值取决于所使用的电路模型。参见例如 Daniels J.S.、Pourmand N., Electroanaylsis, 19,1239-1257 (2007), Carrara S等人，Sensors & Transducers Tournal,88,31-39 (2008), Carrara S 等人，Sensors &Transducers Tournal, 76,969-977 (2007),以及 Wang J.、Carmon K.S.、Luck L.A., Suni
1.1.,Electrochemical and Solid-State Letters.8，H61-H64 (2005)。可选地，电路 635是集成电路。提供输入和输出控制的电子器件(未示出)可选地包含在衬底、例如在集成电路芯片中，和/或通过衬底外部的电路来提供。电子感测应用中使用的电极由选择成在反应条件下是惰性的导电材料、例如金或钼来组成。在其它实施例中，电极由金属、金属的组合或者其它导电材料来制成。例如，电极可由以下物质来制成:钼、钯、镍、铜、铱、铝、钛、钨、金、铑以及金属的合金；碳的导电形式，例如玻璃碳、网状玻璃碳、基面石墨、边刨石墨、石墨；氧化铟锡、导电聚合物、金属掺杂导电聚合物、导电陶瓷和导电粘土来制成。电极表面可选地例如通过表面的娃烧化(silanation)来改性,作为促进分子(分析物)与传感器表面的稱合的机制。电子传感器使用例如用于芯片制造的集成电路(IC)过程(例如CMOS、双极或BICMOS过程)来制作。芯片制造方面的基本技术包括将材料的薄膜沉积在衬底上，通过光刻成像或者其它已知光刻方法将形成图案的掩模施加在膜上，以及有选择地蚀刻膜。薄膜可具有数纳米到100微米的范围之内的厚度。使用的沉积技术可包括化学过程，例如化学汽相沉积(CVD)、电沉积、外延和热氧化以及例如物理汽相沉积(PVD)和铸造等的物理过程。微机械组件使用有选择地蚀刻掉硅晶圆的部分或者添加结构层以形成机械和/或机电组件的兼容微机械加工过程来制作。电子传感器通过CMOS (互补金属氧化物半导体)兼容方式来可靠地制作，从而允许传感器单元(以及可选地驱动电子器件)密集集成到单个平台上，例如集成电路制造应用中通常使用的芯片或硅晶圆。因为电子传感器能够很小和很灵敏，所以它们提供检测超低浓度的分子和生物分子的能力。已知供这类芯片中使用的任何材料可在所公开的设备中使用，包括硅、二氧化硅、氮化硅、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、塑料、玻璃和石英。可选地，用于感测和驱动电极并且记录数据的电子器件的一些或全部是作为包含电子传感器阵列的衬底的部分的集成电路。提供输入和输出控制的电子器件可选地包含在衬底、例如在集成电路芯片中，或者通过衬底外部的电路来提供。感测电极阵列可选地配备有用于对电极单独寻址、以所选电压来驱动电极的电路，用于存储待提供给电极的电压电流信息的存储器，用于测量电极特性的存储器和微处理器，差分放大器，电流感测电路(包括CMOS图像传感器中使用的电路的变体)和/或场效应晶体管(直接和浮置栅)。芯片还可选地包括管理某些芯片功能的嵌入软件(固件)。感测功能的一个或多个能够由外部仪器和/或附连计算机系统来执行。可选地，传感器装置还包括能够控制感测区的温度的加热和/或冷却元件。可选地，传感器装置电耦合到用于信号检测和热控制的电子电路。热元件可选地位于感测装置中、感测装置的壳体中或者电子流体接口中。控制传感器装置的温度的示范方法包括使用AiuAg或Pt的金属薄膜作为电阻加热器，并且使用独立金属膜(Pt或Au)作为温度传感器来向控制电路提供温度反馈。电子电路将感测装置耦合到能够运行控制软件的计算元件，并且为传感器、信号检测和热控制提供驱动电力输入。传感器上的分子附连部位是允许向衬底表面添加单体、链接剂、核酸、蛋白质或者其它分子的表面附连化学官能团或分子。在一些实施例中，分子附连部位包括允许分子添加或耦合的反应官能团。分子附连部位可受到保护或者未受保护。例如采用胺、醛、环氧树脂和/或硫醇基其中之一或者其组合来对传感器表面进行功能化，以及采用胺(用于具有羧基、环氧树脂和/或醛酶官能团的表面)和羧基(用于具有胺基的表面)、硫醇(用于金的表面)来对将要附连的分子进行功能化，以便创建分子附连部位。各个共轭化学品可用于结合官能团。衬底表面上的分子的浓度例如按照若干方式来控制:通过限制表面官能团的密度或者通过限制待附连分子的量。在一些实施例中，分子附连部位是生物素分子，以及待附连分子耦合到抗生物素蛋白(或抗生蛋白链菌素)分子。核酸附连部位是衬底表面上存在官能团、核酸、亲和分子或者能够经过将核酸附连到衬底表面的反应的其它分子的部位。DNA分子在衬底或传感器表面上通过标准方法、例如经由生物素-抗生物素蛋白或抗体-抗原结合来固定。生物素、抗生物素蛋白、抗体或抗原例如通过采用例如(3-氨丙基)三乙氧基甲硅烷的硅石表面的衍生作用以产生呈现用于分子附连的胺基的表面来附连到由氧化硅所组成的绝缘层。通过使用将羧酸官能团与胺基耦合的水溶碳二亚胺耦合试剂、例如EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺)来附连分子。具有对应耦合基的DNA分子则通过例如生物素-抗生物素蛋白或抗体-抗原交互作用来附连到表面。另外，Acydite改性的DNA片段例如附连到采用硫醇基所改性的表面，以及胺改性DNA片段例如附连到环氧树脂或醛改性表面。核酸附连部位也是能够将待附连核酸混杂到表面的核酸。诸如金属、金属氧化物和SiO2之类的许多衬底和电极材料具有可用于进一步反应和分子耦合的表面附连-OH基。此外，通过例如创建金属上的薄氧化物层(例如通过化学或等离子体蚀刻过程)或者通过将SiO2薄层沉积到表面上，在衬底表面上可选地创建呈现用于分子耦合的-OH基的表面。如果衬底表面为SiO2，则表面涂敷有SiO2，或者表面是具有可用-OH基的金属，分子通过使用硅烷链接剂(有机硅烷化合物)可选地附连到传感器表面。诸如镍、钯、钼、二氧化钛、氧化铝、氧化铟锡、铜、铱、铝、钛、钨、铑之类的金属表面或者具有可用氢氧基或其它相似表面基的其它表面也能够硅烷化以供分子的进一步附连。通过提供阻断基团、即不能够在用于分子附连的表面上附连或结合分子连同结合其它分子、例如牛血清蛋白蛋白质或者非官能硅烷分子(能够对二氧化硅表面进行硅烷化但是不呈现供进一步分子附连的官能团的分子)的分子的基团，可选地控制衬底表面上的附连分子的密度。通过控制用于涂敷用于DNA结合的表面的溶液中的阻断和非阻断分子的浓度，在统计上，一个DNA分子结合在用于检测的感测区中。如果DNA通过生物素-抗生物素蛋白交互作用结合到表面，则生物素标记的DNA能够呈现给表面，用于在还以统计上最终是一空腔中一个DNA分子的浓度来包含自由生物素的溶液中的附连。图7图示一种用于提供扩增化学信号以及对核酸测序反应的数据进行测序的方法。图7所示的方法可用于使用电子检测器阵列和电子流体接口来对DNA分子节段进行测序。图7中，待测序DNA分子705提供有引物710，引物710终止于在本例中是胸腺嘧啶的抗核酸外切酶核苷(核酸酶抗性在图7中以表示。)。产生于互补dNTP(脱氧核苷酸三磷酸盐，例如dATP (脱氧腺苷三磷酸盐)、dCTP (脱氧胞啶三磷酸盐)、dGTP (脱氧鸟苷三磷酸盐)或dTTP (脱氧胸苷三磷酸盐))或者与待测序核酸链705的碱基互补的dNTP类似体的化学产物通过对引物序列710重复添加和切除下一个互补核苷来扩增。在一个实施例中，单独测试反应使用四个dNTP之一来执行，并且进行与待测序核酸中的下一个互补核苷有关的确定。一般来说，测试反应包括聚合酶、核酸外切酶和脱氧核苷三磷酸盐(例如dATP、dCTP、dTTP或dGTP)、包含从4至5个磷酸盐的核苷寡磷酸盐或者标记的核苷类似体(包含从4至5个磷酸盐的标记的核苷三磷酸盐或寡磷酸盐)。标记包括是氧化还原生成(redoxgenic)的氧化还原标记,例如附连到在去除磷酸基之后变为氧化还原活性的核苷三磷酸盐或寡磷酸盐的末端磷酸盐的氨基苯基、羟苯基或萘酯基。一般来说，氧化还原生成标记是在标记的核苷掺入到核酸分子时从多磷酸盐核苷中去除之后成为氧化还原活性并且能够在电极被检测的标记。氧化还原生成标记在变为氧化还原活性之前从核苷多磷酸盐的掺入相关的切割、例如磷酸盐或焦磷酸基的去除之后经过进一步反应。在掺入氧化还原标记核苷多磷酸盐之后，使用磷酸酶从标记去除磷酸基。所释放氧化还原生成标记以电化学方式和/或使用氧化还原循环技术来检测。图7中，互补核苷通过聚合酶的作用掺入到生长DNA分子(引物链)710中或者从其中切除。典型有用的聚合酶包括DNA聚合酶、例如大肠杆菌DNA聚合酶I以及市场销售9 N及其改性衍生物、例如Therminator DNA聚合酶(从New England Biolabs, Inc.(Ipswich, MA)可得到)。在例如待测序链705上存在胞嘧啶的情况下，将掺入鸟嘌呤，在存在胸腺嘧啶的情况下，将掺入腺苷，反过来也是一样。如果核苷三磷酸盐在测试反应中掺入到生长链710中时，则释放焦磷酸盐离子(即，焦磷酸盐，PPi或？207_4)、多磷酸盐或标记的多磷酸盐或焦磷酸盐。在扩增反应中，核酸外切酶用于去除所掺入的核苷一磷酸盐(dNMP_2)，从而允许另一个互补核苷三磷酸盐被掺入以及附加PPi被释放。这些添加和切除反应的重复进行提供核酸合成的反应产物的扩增。因此，阳性测试反应(即，化学扩增产物的检测)指示紧接引物链710的引物碱基(3’碱基)之后的待测序模板DNA链710上的碱基与测试碱基(合成和解构反应中使用的四个dNTP之一)互补。添加和切除的这些元素至少重复进行到实现可检测信号。可选地，反应序列能够在得到指示dNTP的掺入的肯定结果时终止，而无需测试用于掺入的其余碱基(互补性)。图7中，为了对模板上的下一个碱基进行测序，采用然后在解阻之后成为下一个测试反应的引物碱基的、所识别的抗核酸酶阻断核苷(3’阻断在图7中以“。”表示)来填充或替代引物链710上的第一识别碱基。一般来说，阻断核苷通过可逆地阻断将核酸添加到核酸分子末端来防止进一步核酸合成。待掺入的核苷的阻断功能性是可选的。抗核酸酶阻断核苷例如是在3’位置采用叠氮甲基、烯丙基或O-硝基苄基所改性的核糖核苷或核苷。能够将核糖核酸或者改性核苷掺入到DNA中的多种聚合酶、例如市场销售TherminatorDNA 聚合酶(从 New England Biolabs, Inc.(Ipswitch, MA)可得到)是可用的。又参见例如 Delucia A.M、Grindley N.D.F.、Joyce CM., Nucleic Acids Research.31:14，4129-4137(2003);以及 Gao G.、Orlova M、Georgiadis Μ.Μ., Hendrickson ff.A., Goff
S.P., Proceedings of the National Academy of Sciences。94, 407-411 (1997).不范抗核酸酶碱基包括具有不同手性的α -磷硫酰核苷，以及不能消化磷硫酰键的特定手性异构体的示范核酸酶包括聚合酶关联核酸外切酶，例如Τ4或Τ7聚合酶(不能消化磷硫酰键的S手性构象)的核酸外切酶活动。一些聚合酶具有固有核酸外切酶活动，因此它不一定需要将两个不同酶用于添加和切除反应。其中没有检测到大量产物的反应指示测试反应提供不是与待测序核酸的下一个碱基互补的核苷。在将下一个已知互补核苷添加到引物710之后，引物710通过去除3’阻断基来解阻，以及下一个互补核苷的身份通过重复进行上述测试反应来确定。以化学方式切割在3’位置采用例如3’ -叠氮甲基或3’ -烯丙基来改性的可逆终止剂，以便例如将TCEP(三羧乙基膦)用于3’ -叠氮甲基和水Pd基催化剂以去除3’ -烯丙基来对核苷进行解阻，并且以光化学方式切割3’ O-硝基苄基阻断基。实际上，可对任何自然出现的核酸测序，包括例如染色体、线粒体或叶绿体DNA或者核糖体、转移、异质性核或信使RNA。RNA能够通过使用逆转录酶(逆转录酶)来转换为更稳定的cDNA。被测序的核酸的类型包括通过磷酸二酯键链接在一起的脱氧核苷酸(DNA)或核糖核酸(RNA)的聚合物及其类似体。多核苷酸能够是基因节段、基因或其一部分、cDNA或者合成聚脱氧核糖核酸序列。包括寡核苷酸(例如探针或引物)的多核苷酸能够包含核苷或核苷类似体或者除了磷酸ニ酯键之外的骨架键(backbone bond)。一般来说,包括多核苷酸的核苷是自然出现的脱氧核苷酸、例如链接到2’ -脱氧核糖的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶或者核糖核酸、例如链接到核糖的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或尿嘧啶。但是，多核苷酸或寡核苷酸也能够包含核苷类似体，包括非自然出现的合成核苷或者改性的自然出现的核苷。图8图示可用于使用电子传感器阵列来使化学和生物化学感测自动化的系统。图8的系统可选地制作为便携装置。图8中，电子流体接ロ 810以流体方式耦合到电子传感器芯片(未示出)。传感器芯片电附连到插座(未示出)，插座提供连接到外部电子器件的电连接。插座包含在芯片部件衬底815中，可选地，芯片部件衬底815可移动地附连到电子流体接ロ衬底820。电子流体接ロ衬底820还具有所附连的电子流体接ロ 810。电子流体接ロ 810通过电子流体接口村底820中的孔(未示出)以流体方式密封到芯片表面。用于包围将感测芯片和电子流体接ロ保持到位以使得在感测芯片与电子流体接ロ之间形成流体密封的其它配置是可能的。芯片的插座电子耦合到电子电路830以用于驱动芯片和测量来自芯片的信号。电子电路830的一部分可选地包含在芯片本身中。可选地，电子电路830还提供芯片的热控制。又可选地，传感器芯片和插座或者传感器芯片部件815是可抛弃单元，该可抛弃单元一旦完成测试则可移开并且采用能够分析附加或不同分子的新传感器装置来替换。可选热元件(未示出)位于芯片部件衬底815、插座、芯片和/或电子流体接口村底820中。控制传感器装置的温度的示范方法包括使用Au、Ag或Pt的金属薄膜作为电阻加热器，并且使用独立金属膜(Pt或Au)作为温度传感器来向控制电路830提供温度反馈。在附加实施例中，提供周围温度控制。周围温度控制包括提供通过例如直接耦合到芯片部件的热电子耦合器(TEC)装置(未示出)来加热或冷却传感器装置。又可选地，提供与电子感测芯片的表面与能够测量室内部的压カ的流体接ロ之间形成的室进行通信的装置。进ー步优选地，提供用于创建和/或保持室内部的所选压カ的控制机构。电子电路830将感测芯片耦合到能够运行控制软件的计算元件835，并且为传感器、信号检测和热控制提供驱动电カ输入。控制软件提供用户操作界面并且控制温度调节功能、流体试剂输送操作以及数据收集、输出、分析、显示和/或数据存储操作。ー些控制软件可选地位于芯片本身中。计算元件835包括用于显示与传感器和显示装置的操作相关的数据的软件。存储装置840例如存储软件代码、运行例程和/或收集的数据。电子电路830还将位于电子流体接ロ 810中的可选參考电极耦合到计算元件。电源845(或者ー个或多个电源)向系统提供电力。电源包括例如AC/DC转换器和电池。流体和试剂输送系统850向流体接ロ 810提供试剂。流体输送系统850包括将流体接ロ 810连接到保存试剂的贮液器的管道。通过计算机软件使试剂输送自动化。试剂输送使用诸如泵、喷射器、推送流体的加压气体或者拉引流体的真空之类的流体输送系统以机械方式来实现。另外，流体输送系统可选地包括用于从感测芯片表面去除试剂的真空源。可选地，系统还包括:除气系统，从流体去除气体并且防止气泡形成；混合器，用于试剂混合；以及试剂的微冷却器，保持试剂完整性。在操作中，为了执行DNA测序反应,例如掺入图7所述的那些反应将要求对姆次测序运行将多种溶液输送到感测芯片表面。例如，需要各包括用于核酸合成和解构的四个核苷之ー的単独溶液以及包括其中包含DNA聚合酶和核酸外切酶的酶溶液的溶液，以及包含抗核酸外切酶的改性核苷的第二组贮液器。在一些实施例中，传感器提供有在传感器所探測的区域之上或附近固定的用于感测的试剂。在其它实施例中，传感器所探測的区域采用待分析分子或者专门结合待检测和/或分析分子的分子来原地功能化。固定DNA或其它分子到传感器所探測的区域之上或附近包括清洁固定表面、引入链接化学品以及将待分析DNA附连到表面上的要素。冲洗流体在引入新溶液之前从感测区去除不需要的试剂和/或产物。可选地，诸如油之类的特殊流体用于封装整个部件。有利地，本发明的方面嵌入便携生物感测装置中。电子流体接ロ还用于测试晶圆。为了测试晶圆，多个电子流体接ロ用于测试晶圆中包含的传感器芯片的全部或部分，或者光栅用于将接ロ在晶圆面上移动，以便测试晶圆中的各芯片。备选地，在晶圆表面之上移动多个电子和流体接ロ，以便测试传感器芯片。虽然提供了电子和流体接ロ的示范使用，但是本发明的电子和流体接ロ的使用并不局限于特定类型的电子感测。相关领域的技术人员理解，修改和变更在整个公开中是可能的，并且示出和描述各种组件的组合和置換。本说明书中提到“一个实施例”或“实施例”表示结合该实施例所述的具体特征、结构、材料或特性包含在本发明的至少ー个实施例中，而不一定表示它们存在于每ー个实施例中。此外，具体特征、结构、材料或特性可通过任何适当方式结合在ー个或多个实施例中。可包含各种附加结构，和/或在其它实施例中可省略所述特征。
权利要求
1.一种装置，包括: 具有端部的壳体，所述端部具有能够形成电子传感器芯片的表面与所述壳体端部之间的流体密封的密封件，以及 柱塞，安装在所述壳体内部，并且具有位于所述柱塞内部的一个或多个管，其中当所述柱塞位于所述壳体内部并且所述壳体与传感器芯片关联时，所述管能够将流体从所述壳体外部输送到所述电子芯片表面； 其中当所述壳体与所述电子传感器芯片关联并且在所述电子传感器芯片表面与所述壳体端部之间形成流体密封时，在所述电子传感器芯片表面附近形成能够保持流体的室。
2.按权利要求1所述的装置，还包括锁紧件，所述锁紧件附连到包括与衬底附连的传感器芯片的芯片衬底能够与其附连的所述壳体。
3.按权利要求1所述的装置，还包括具有所述壳体端部能够安装到其中的孔的装置衬底，以及将所述壳体保持到所述装置衬底的锁紧件。
4.按权利要求3所述的装置，其中，包括附连到衬底的电子传感器芯片的芯片衬底能够附连到所述装置衬底。
5.按权利要求1所述的装置，其中，所述柱塞可移动地附连在所述壳体内部。
6.按权利要求1所述的装 置，其中，所述柱塞部件和所述壳体是一个单元。
7.按权利要求1所述的装置，其中，所述柱塞包括2至25个管。
8.按权利要求1所述的装置，其中，所述壳体还包括孔，通过所述孔能够在当所述壳体与所述电子传感器芯片关联时在所述电子传感器芯片表面附近形成的所述室中保持压力。
9.按权利要求1所述的装置，还包括电子传感器芯片，其中所述密封件定位在所述电子传感器芯片表面与所述壳体端部之间，使得在所述电子传感器芯片表面与所述壳体端部之间形成流体密封。
10.按权利要求9所述的装置，其中，所述电子传感器芯片包括传感器阵列，并且所述传感器从由场效应晶体管、扩展栅场效应晶体管、电极和光子检测器所组成的组中选取。
11.按权利要求1所述的装置，其中，所述柱塞还包括电极，所述电极定位成使得能够与位于当所述壳体与所述传感器芯片关联时在所述电子传感器芯片表面附近形成的所述室中的流体进行接触。
12.按权利要求1所述的装置，其中，所述柱塞还包括光纤，所述光纤能够将光输送到当所述壳体与所述传感器芯片关联时在所述电子传感器芯片表面附近形成的所述室。
13.按权利要求1所述的装置，还包括能够将流体输送到所述柱塞部件的管的流体输送系统，能够驱动所述传感器芯片并且收集来自所述传感器芯片的数据的电子器件，能够与所述电子器件进行接口以驱动所述传感器芯片并且收集和分析来自所述传感器芯片的数据、还能够指导所述流体输送系统的操作的计算机，以及能够存储来自所述传感器芯片的数据的存储器。
14.按权利要求14所述的装置，还包括能够从所述柱塞部件的一个或多个管去除流体的减压源。
15.一种装置,包括: 具有端部的壳体，所述端部能够附连到与所述电子传感器芯片表面关联的密封件上，使得在所述电子传感器芯片表面与所述壳体的端部之间形成流体密封，以及 柱塞，安装在所述壳体内部，并且具有位于所述柱塞内部的一个或多个管，其中当所述柱塞位于所述壳体内部并且所述壳体与传感器芯片关联时，所述管能够将流体从所述壳体外部输送到所述电子芯片表面， 其中当所述壳体与所述电子传感器芯片关联并且在所述电子传感器芯片表面与所述壳体端部之间形成流体密封时，在所述电子传感器芯片表面附近形成能够保持流体的室。
16.按权利要求15所述的装置，还包括锁紧件，附连到所述壳体，并且包括传感器芯片的芯片衬底能够与其附连。
17.按权利要求15所述的装置，还包括具有所述壳体端部能够安装到其中的孔的装置衬底，以及将所述壳体保持到所述装置衬底的锁紧件。
18.按权利要求17所述的装置，其中，包括电子传感器芯片的芯片衬底能够附连到所述装置衬底。
19.按权利要求15所述的装置，其中，所述柱塞可移动地附连在所述壳体内部。
20.按权利要求15所述的装置，其中，所述柱塞部件和所述壳体是一个单元。
21.按权利要求15所述的装置，其中，所述柱塞包括2至25个管。
22.按权利要求15所述的装置，还包括电子传感器芯片和密封件，其中所述密封件定位在所述电子传感器芯片表面与所述壳体端部之间，使得在所述电子传感器芯片表面与所述壳体端部之间形成流体密封。
23.按权利要求23所述的装置，其中，所述电子传感器芯片包括传感器阵列，并且所述传感器从由场效应晶体管、 扩展栅场效应晶体管、电极和光子检测器所组成的组中选取。
24.按权利要求15所述的装置，其中，所述柱塞还包括电极，所述电极定位成使得与当所述壳体与所述传感器芯片关联时在所述电子传感器芯片之上形成的所述室中保持的流体进行接触。
25.按权利要求15所述的装置，还包括能够将流体输送到所述柱塞部件的管的流体输送系统，能够驱动所述电子传感器芯片并且收集来自所述电子传感器芯片的数据的电子器件，能够与所述电子器件进行接口以驱动所述传感器芯片并且收集和分析来自所述电子传感器芯片的数据、且还能够指导所述流体输送系统的操作的计算机，以及能够存储来自所述传感器芯片的数据的存储器。
26.按权利要求15所述的装置，还包括能够从所述柱塞部件的一个或多个管去除流体的减压源。
27.按权利要求15所述的装置，其中，所述壳体还包括孔，通过所述孔能够在当所述壳体与所述电子传感器芯片关联时在所述电子传感器芯片表面附近形成的所述室中保持压力。
全文摘要
提供一种与电子感测芯片配合使用的电子流体接口。该电子流体接口向传感器芯片表面提供流体试剂。电子感测芯片通常包含能够并行地收集数据的电子传感器阵列。电子流体接口例如用作驱动芯片并且收集、存储、分析和显示来自芯片的数据的系统的一部分以及用作用于在制造之后测试芯片的系统的一部分。电子流体接口可用于例如核测序应用。
文档编号G01N27/00GK103097881SQ201180043461
公开日2013年5月8日 申请日期2011年8月29日 优先权日2010年9月9日
发明者O.H.埃利博尔, J.S.丹尼尔斯, S.L.史密斯 申请人:英特尔公司