用于鉴定用于诊断和治疗TLR4依赖性障碍的患者群体的方法和组合物与流程

技术特征：

1. 一种用于鉴定适合于用Toll样受体4(TLR4)拮抗剂的疗法的患者并缓解TLR4相关障碍的症状的方法，所述方法包括在来自受试者的至少第一生物样品中检测抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)和/或至少一种针对包含选自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的特定瓜氨酸化蛋白和/或肽的抗体的表达水平，比较检测到的ACPA和/或至少一种针对特定瓜氨酸化蛋白和/或肽的抗体水平与对照表达水平，并且当检测到的水平升高时，以足以缓解TLR4相关障碍的症状的量给予所述受试者抗TLR4拮抗剂。

2. 权利要求1的方法，其中所述方法包括检测ACPA的表达水平和/或针对SEQ ID NO: 1的肽的抗体、针对SEQ ID NO: 2的肽的抗体、针对SEQ ID NO: 3的肽的抗体及其任何组合的表达水平。

3.权利要求1的方法，其中所述生物样品为或源自血液。

4.权利要求1的方法，其中所述生物样品为血清。

5.权利要求1的方法，其中所述生物样品为或源自滑液。

6. 权利要求1的方法，其中所述方法还包括在来自相同受试者的第二生物样品中检测ACPA和/或至少一种针对包含选自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的特定瓜氨酸化肽的抗体的表达水平。

7.权利要求6的方法，其中所述第一生物样品为或源自血液。

8.权利要求7的方法，其中所述第一生物样品为血清。

9.权利要求6的方法，其中所述第二生物样品为或源自滑液。

10.权利要求1的方法，其中所述抗TLR4拮抗剂为抗TLR4抗体或其免疫活性片段。

11. 权利要求10的方法，其中所述抗TLR4抗体或其免疫活性片段包含：含有GGYSWH(SEQ ID NO: 139)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VH CDR1)、含有YIHYSGYTDFNPSLKT(SEQ ID NO: 140)的氨基酸序列的VH CDR2区、含有KDPSDAFPY(SEQ ID NO: 141)的氨基酸序列的VH CDR3区、含有RASQSISDHLH(SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VL CDR1)区、含有YASHAIS(SEQ ID NO: 5)的氨基酸序列的VL CDR2区和含有QQGHSFPLT(SEQ ID NO: 6)的氨基酸序列的VL CDR3区。

12. 权利要求10的方法，其中所述抗TLR4抗体或其免疫活性片段包含重链可变氨基酸序列QVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGYSITGGYSWHWIRQPPGKGLEWMGYIHYSGYTDFNPSLKTRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAVDTAVYYCARKDPSDAFPYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 7)和氢链可变氨基酸序列EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDHLHWYQQKPDQSPKLLIKYASHAISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQGHSFPLTFGGGTKVEIK(SEQ ID NO: 8)。

13. 权利要求10的方法，其中所述抗TLR4抗体或其免疫活性片段包含重链氨基酸序列MGWSWIFLFLLSGTAGVHCQVQLQESGPGLVKPSDTLSLTCAVSGYSITGGYSWHWIRQPPGKGLEWMGYIHYSGYTDFNPSLKTRITISRDTSKNQFSLKLSSVTAVDTAVYYCARKDPSDAFPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSSKAFPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO: 9)和轻链氨基酸序列MEWSWVFLFFLSVTTGVHSEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSISDHLHWYQQKPDQSPKLLIKYASHAISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAATYYCQQGHSFPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO: 10)。

14.权利要求1的方法，其中所述受试者为人。

15.权利要求1的方法，其中所述障碍为自身免疫性或炎性障碍。

16.权利要求1的方法，其中所述障碍与TLR4信号传导异常、TLR4配体表达或活性升高、促炎性细胞因子产生异常及其组合相关。

17.权利要求1的方法，其中所述障碍为类风湿性关节炎(RA)。

18. 一种用于在患者中诊断TLR4相关障碍的方法，所述方法包括在来自受试者的至少第一生物样品中检测抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)和/或至少一种针对包含选自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的特定瓜氨酸化蛋白和/或肽的抗体的表达水平，比较检测到的ACPA和/或至少一种针对特定瓜氨酸化蛋白和/或肽的抗体水平与对照表达水平，并且当检测到的水平升高时，诊断所述受试者患有TLR4相关障碍。

19. 权利要求18的方法，其中所述方法包括检测ACPA的表达水平和/或针对SEQ ID NO: 1的肽的抗体、针对SEQ ID NO: 2的肽的抗体、针对SEQ ID NO: 3的肽的抗体及其任何组合的表达水平。

20.权利要求18的方法，其中所述生物样品为或源自血液。

21.权利要求18的方法，其中所述生物样品为血清。

22.权利要求18的方法，其中所述生物样品为或源自滑液。

23. 权利要求18的方法，其中所述方法还包括在来自相同受试者的第二生物样品中检测ACPA和/或至少一种针对包含选自SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的特定瓜氨酸化肽的抗体的表达水平。

24.权利要求23的方法，其中所述第一生物样品为或源自血液。

25.权利要求24的方法，其中所述第一生物样品为血清。

26.权利要求23的方法，其中所述第二生物样品为或源自滑液。

27.权利要求18的方法，其中所述受试者为人。

28.权利要求18的方法，其中所述TLR4相关障碍为自身免疫性或炎性障碍。

29.权利要求18的方法，其中所述TLR4相关障碍与TLR4信号传导异常、TLR4配体表达或活性升高、促炎性细胞因子产生异常及其组合相关。

30.权利要求18的方法，其中所述TLR4相关障碍为类风湿性关节炎(RA)。