基于光学相干断层扫描冻干显微镜的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明主要涉及一种基于光学相干断层扫描冻干显微镜，尤其是应用于真空冷冻干燥过程中药品、食品和微生物的3D成像和关键温度、压力参数测量。
【背景技术】
[0002]在药品、食品利微生物的真空冷冻干燥过程中，温度和压力的准确测量对保证制品质量非常关键。在预冻阶段，制品的冷冻温度需低于其共晶温度Teut;在升华干燥阶段，制品的加热温度需低于其塌陷温度T。或玻璃化转变温度Tgo这些温度均为冻干过程中的关键温度参数。其中，共晶温度Twt和玻璃化转变温度Tg主要采用差示扫描量热仪(DSC)与电阻法进行测量，而塌陷温度T。一般采用冻干显微镜测定。目前普遍应用的冻干显微镜为光透射型冻干显微镜，其成像系统主要由一台长工作距离的光学或电子显微镜利高分辨率的摄像机组成，待测样品用两玻片进行制片，然后放置冻干台内进行冷冻干燥。整个冻干过程中制品的结构变化被摄像机记录下来，用于分析其关键温度。这种冻干显微镜的缺点是:
1、待测样品置于两玻片之间，不能用于测定玻璃小瓶内制品的冻干。2、待测样品是微量的(I?2 μ L)，测得一些制品的塌陷温度Τ。与玻璃小瓶内实际T。有一定差异。3、制冷与加热模块、液氮进出口、温度与压力传感器以及抽真空口均安装在冻干台上，加工难度大，维修不方便。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题在于:针对现有技术的不足，提供一种可跟踪升华界面，观察制品内部结构并生成3D图像以及测量制品关键温度参数的基于光学相干断层扫描冻干显微镜。
[0004]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案:
一种基于光学相干断层扫描冻干显微镜，包括实验型冻干机、光学相干断层扫描成像系统和控制系统，所述实验型冻干机包括冻干箱、捕水冷凝器和液氮罐，所述冻干箱内装设有用于放置制品的搁板，其特征在于:所述冻干箱与捕水冷凝器通过电动蝶阀连接，所述搁板采用电阻丝加热，所述搁板侧面装设有导向杆利螺栓，所述冻干箱一侧面开设一扇观察窗，所述冻干箱的观察窗外装设有光学相干断层扫描成像系统。
[0005]作为上述技术方案的进一步改进:
[0006]所述实验型冻干机属于分体式，所述捕水冷凝器位于所述冻干箱下方，所述冻干箱与捕水冷凝器外侧通过不锈钢板连接支撑成为一整体。
[0007]所述搁板上方设有一块热补偿板，所述热补偿板上装设有压塞螺杆，并采用波纹管密封。
[0008]所述搁板内装设有制冷剂管道和加热电阻丝，所述搁板制冷剂进出口端装设有温度探头，所述冻干箱内装设有用于测量玻璃小瓶内制品温度的温度探头。
[0009]所述捕水冷凝器装设有液氮制冷盘管，所述液氮制冷盘管进口处装设有温度探头O
[0010]所述冻干箱利捕水冷凝器内均装设有真空规管。
[0011]所述样品镜臂安装在观察窗外侧，所述的3D图像包括预冻阶段制品的结构与冰核作用，以及升华阶段溶剂升华与制品的微塌或完全塌陷。
[0012]所述观察窗表面涂油抗反射涂层。
[0013]所述光学相干断层扫描系统可监测一个或多个标准玻璃小瓶内制品的冻干，也可监测玻片之间制品的冻干。
[0014]与现有技术相比，本发明的优点在于:
1、本发明的基于光学相干断层扫描冻干显微镜采用液氮直接制冷，可得到更低的最低温度，以及更好的制冷效果。
2、本发明的基于光学相干断层扫描冻干显微镜为非侵入性、无损伤的监测手段，可监测玻璃小瓶内或玻片之间制品的冻干过程，生成制品的2D或3D图像，分辨率高，可更加精准地测量冻干过程的关键温度参数。
3、本发明的基于光学相干断层扫描冻干显微镜维修或更换元部件方便，操控简单。
【附图说明】
[0015]图1为本发明实施例工艺流程图。
【具体实施方式】
[0016]以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
[0017]如图1所示，本发明的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，冻干箱内搁板(5-1)有一层或多层，冻干箱(5)顶部装设有用于带动搁板(5-1)和热补偿板(5-4)升降的压塞螺杆(5-5)，压塞螺杆(5-5)采用不锈钢波纹管密封。冻干结束后，呈半加塞状态的玻璃小瓶在搁板(5-1)上，通过旋转压塞螺杆(5-5)使搁板(5-1)和热补偿板(5-4)在导向杆、螺栓的带动下进行压塞，将瓶塞完全压入瓶口中。压塞完成后，反方向旋转压塞螺杆(5-5)使搁板(5_1)和热补偿板(5-4)恢复原位。
[0018]所述搁板(5-1)内的电阻丝(5-3)焊接在搁板内侧。
[0019]所述冻干箱(5)和捕水冷凝器(3)共用一套制冷系统，所述冻干箱(5)和捕水冷凝器(3)的液氮进口分别经膨胀阀(3-2)连接至制冷管道(5-2、3-4)，所述液氮罐(I)的出口经液氮泵(2)与膨胀阀(3-2)连接，液氮经膨胀阀(3-2)后直接流经上述冻干箱(5)和捕水冷凝器(3)内的制冷管道(5-2、3-4)，通过控制液氮的流出速度来控制制冷温度。
[0020]所述冻干箱(5)和捕水冷凝器(3)的制冷管道(5-2、3_4)出口的低温氮气通过连接一管道对观察窗(5-10)外表面进行降温以防止起雾。
[0021]所述冻干箱上连接有空气过滤器(5-8)、掺气阀(5-6)、微调阀(5-7)和真空规管(3-3)，所述捕水冷凝器(3)上连接有真空规管(3-3)，所述搁板(5-1)内制冷管道(5-2)的进出口处分别装设有温度探头(3-1)，所述捕水冷凝器(3)内制冷管道(3-4)进口处装设有温度探头(3-1)，所述冻干箱(5)内装设有4?6个温度探头(3-1)用于测量玻璃小瓶内制品与搁板(5-1)表面的温度。
[0022]所述捕水冷凝器(3)的出气端经小蝶阀(6-1)连接真空泵(6)。
[0023]所述观察窗(5-10)采用抗反射材料进行涂层，所述宽带光源(7-1)选用超辐射发光二极管。
[0024]所述液氮泵(2)、真空泵(6)、温度探头(3-1)、真空规管(3-3)、中隔阀(4)、小蝶阀(6-1)、掺气阀(5-6)、微调阀(5-7)、膨胀阀(3-2)分别与所述PLC控制器(10)连接。
[0025]所述PLC控制器(10)利数字信号处理与图像重建器(7-12)经过双向转换器(9)、通讯卡(8)同计算机(11)连接。
[0026]本发明冻干监测程序为:
1、预冻阶段
在计算机上点击打开本发明基于光学相干断层扫描冻干显微镜的监控系统，设定冻干工艺参数，同时开启液氮罐(1)、液氮泵(2)、膨胀阀(3-2)和光学相干断层扫描系统(7)。配置好的冻干溶液或混悬液根据其冻干性质要求，既可以先放入冻干箱(5)内再冷冻，也可先给冻干箱(5)降温后再放入冷冻。在制品预冻过程中，通过分析光学相干断层扫描系统(7)生成的图像确定其共晶点(共熔点)或玻璃化转变温度，待制品温度低于其共晶点或共熔点10?20K后维持I?2h，然后进入升华干燥。在整个冻干过程，根据冻干箱(5)和捕水冷凝器(3)设定的温度范围，液氮泵可手动或自动的开启关闭提供制冷量。
2、升华干燥阶段
在捕水冷凝器(3)温度下降至_45°C左右时，依次打开真空泵(6)、小蝶阀(6-1)和中隔阀(4)开始抽真空，通过分析光学相干断层扫描成像系统(7)生成的制品图像确定其塌陷温度，确保升华加热温度低于其塌陷温度，冻干箱(5)抽真空最终压力低于该温度下水的饱和蒸汽压，通过观察升华界面或压升测试判断何时结束升华干燥以进入解析干燥。
3、解析干燥阶段
90%以上的自由水在升华干燥阶段被除去，此时需要在保证制品不被烧焦或变性条件下适当升高冻干箱的温度和压力，使制品残余水量在3%?5%之间，通过压塞螺杆(5-5)进行手动压塞。然后，依次关闭液氮泵(2)、液氮罐(1)、小蝶阀(6-1)、真空泵(6)和光学相干断层扫描成像系统(7)，打开掺气阀(5-6)使冻干箱(5)和捕水冷凝器(3)恢复大气压，冻干结束。
[0026]以上所述仅为本发明的优选实施例，在本发明的原理下的结构变化与修饰，皆应属本发明的保护范畴。
【主权项】
1.一种基于光学相干断层扫描冻干显微镜，包括实验型冻干机、光学相干断层扫描成像系统(7)和控制系统，所述实验型冻干机包括冻干箱(5)、捕水冷凝器(3)和液氮罐(1)，所述冻干箱内设有用于放置制品的搁板(5-1)，其特征在于:所述冻干箱(5)与捕水冷凝器(3)通过电动蝶阀(4)连接，所述搁板(5-1)采用电阻丝(5-3)加热，所述搁板(5-1)侧面设有导向杆和螺栓，所述冻干箱一侧面开设一扇观察窗(5-10)，所述冻干箱(5)的观察窗(5-10)外装设有光学相干断层扫描成像系统(7)。2.根据权利要求1所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述搁板(5-1)和捕水冷凝器(3)内装设有制冷管道。3.根据权利要求2所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述搁板(5-1)内制冷管道两侧装设有加热电阻丝(5-3)，所述搁板(5-1)和捕水冷凝器(3)内制冷管道(5-2、3-4)进口端经膨胀阀(3-2)与液氮泵(2)出口端连接。4.根据权利要求1所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述搁板(5-1)侧面设有导向杆和螺栓将各搁板(5-1、5-4)连接进行升降。5.根据权利要求1或2所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述搁板(5-1)和捕水冷凝器(3)内制冷管道(5-2、3-4)出口端连接一管道通向观察窗(5-10)外表面。6.根据权利要求3所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述液氮泵(2)进口端连接液氮罐(I)。7.根据权利要求1所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述光学相干断层扫描成像系统(7)包括宽带光源(7-1)、样品镜臂(7-4)、参照镜臂(7-3)、分光镜(7-5)、准直透镜(7-2)、光束减速器(7-6)、光电探测器(7-7)、信号放大器(7_8)、带通滤波(7-9)、解调器(7-10)、A/D转换模块(7-11)、数字信号处理与图像重建器(7_12)。8.根据权利要求1或7所述的基于光学相干断层扫描冻干显微镜，其特征在于:所述观察窗(5-10)开设在冻干箱门的邻侧，所述样品镜臂(7-4)贴近观察窗(5-10)外侧。
【专利摘要】本发明公开了一种基于光学相干断层扫描冻干显微镜，包括实验型冻干机、光学相干断层扫描成像系统和控制系统，所述实验型冻干机包括冻干箱、捕水冷凝器和液氮罐，所述冻干箱内装设有用于放置制品的搁板，其特征在于：所述冻干箱与捕水冷凝器通过电动蝶阀连接，所述搁板采用电阻丝加热，所述搁板侧面装设有导向杆和螺栓，所述冻干箱一侧面开设一扇观察窗，所述冻干箱的观察窗外装设有光学相干断层扫描成像系统。本发明通过生成冻干制品的3D图像来确定玻璃小瓶内制品的关键温度参数，作为实验室研究冻干机理和在线监测的一项基础工具，操控简便。
【IPC分类】G01N21/84
【公开号】CN104931503
【申请号】CN201510408046
【发明人】于颖, 刘代春, 何小荣
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年7月8日