跟踪糖尿病中的平均血糖的变化的制作方法
【专利说明】跟踪糖尿病中的平均血糖的变化
[0001] 相关申请的交叉引用和优先权要求
[0002] 根据35U.S.C. § 119(e)和PCT第8条与细则第4条第10款，本申请要求2013年 2月21日提交的共同待审的美国临时申请序列号61/767, 451的优先权，该申请全文以引用 方式并入本文。
【背景技术】
[0003] 自从40年前发现"糖尿病患者中罕见的血红蛋白"1，血红蛋白Alc(HbAlc)已成为 所建立的用作血糖控制标志物的标准临床测量。当血红蛋白与血液中的葡萄糖结合从而产 生糖基化血红蛋白分子时，就形成了 HbAlc。因为红血细胞在更新之前存活8-12周，所以患 者的HbAlc反映出在过去3个月中的平均血液葡萄糖水平。
[0004] 对这种测量的普遍接受主要受到1型（糖尿病控制和并发症试验；DCCT)和2型 (英国前瞻性糖尿病研究；UKPDS)糖尿病中的两个关键性的大规模研究推动。在相对近期 诊断出糖尿病的患者中强化血糖控制对标准血糖控制的这些前瞻性、随机化、对照试验证 明，如通过血液葡萄糖和HbAlc测量，强化的葡萄糖控制与糖尿病相关并发症的风险降低 有关2'3。DCCT和UKPDS与其他临床研究一起，也已用于支持假设情境的开发和测试数学计 算模型，从而帮助描述HbAlc与血液葡萄糖之间的关系。
[0005] 血液葡萄糖-HbAlc关系的线件樽铟
[0006] 基于2型葡萄糖（T2D)患者的UKPDS，观察到HbAlc与空腹血浆葡萄糖（FPG)的 线性回归关系，其中FPG= 1.28 (HbAlc)-0.66 (r2 = 0.59)。4相似地，使用来自1型糖尿 病（TlD)患者的DCCT的数据，Rohlfing等人基于每天7次平均血液葡萄糖（MPG)测量 分析了 26, 056个值。5使用这个途径，他们建立了血浆葡萄糖与HbAlc之间的线性关系 (MPG(mmol/l) = (1.98XHbAlc)-4.29SMPG(mg/dl) = (35.6XHbAlc)-77.3;r = 0.82)。 该关系随后用于美国糖尿病协会（ADA)糖尿病医学诊疗标准以描述HbAlc与平均葡萄糖之 间的相关性。但是，在最近的更新中，现在认为这不是最佳的，归因于DCCT的主要是白种人 的TlD参与者中相对稀疏的数据（每HbAlc读数在1天内的一个7点特征）。6
[0007] 最近，AD AG研究组使用自我监测血液葡萄糖（SMBG)评估了来自T1D、T2D和非糖 尿病患者的数据。7目的是定义HbAlc与平均葡萄糖（AG)水平之间的关系，并且确定HbAlc 是否可以用与自我监测中所用的相同单位表达且报告为AG。在3个月期间对于每位受检者 获得大约2, 700个葡萄糖值。HbAlc与AG值之间的线性回归提供最密切的相关性，从而允 许使用公式 AG(mg/dl) = 28. 7*Alc-46. 7 ;r2 = 0· 84 ;Ρ〈0· 0001 计算 HbAlc 值的估计平均 葡萄糖（eAG)。此外，作者发现，线性回归方程跨基于年龄、性别、糖尿病类型、种族/人种或 吸烟状况的子组无显著差异。现在，根据ADA 2011糖尿病医学诊疗标准，这已被采纳为当 前推荐的关系供使用。6
[0008] Makris等人已观察出类似的数据模式，其中使用公式MBG(mg/dl)= (34. 74*HbAlc)-79. 21 或 MBG(mmol/l) = I. 91*HbAlc-4. 36 ;r = 0· 93,在 2 型糖尿病患者 中的MBG与HbAlc之间可见强相关性。他们还发现，在12周的MBG值对HbAlc的线性回归 是统计学上显著的；而性别、年龄、身体质量指数（BMI)和患者状况（被治疗或未治疗的2 型糖尿病）的其他独立变量不是统计学上显著的。8Temsch等人也认识到了利用线性数学 模型的问题，该线性数学模型被开发以基于SMBG和过去HbAlc水平计算HbAlc值（HbAlc = 2. 6+0. 03*G[mg/100ml]或 2. 6+0. 54*G[mmol/l])。总体而言，所预测的 HbAlc 值与测量值 一致，并且结果在高范围内匹配HbAlc公式。然而，发现这个模型在更佳血糖控制的范围内 过于乐观。子分析表明，通过使用不同的葡萄糖仪和个体的测量习惯，可能已经引入偏差。 9
[0009] 影响血液葡萄糖与HbAlc之间关系的闵素
[0010] 假定一系列因素影响HbAlc与血液葡萄糖的关系，诸如患者的年龄、体重（BMI)、 性别、人种、行为特征（例如血液葡萄糖测量的时间和频率）和他们的一般状况，诸如糖尿 病的持续时间和类型、伴随的疾病等ια11'12'13。具体地，已鉴定出两个关键方面，这两个方面 看起来对这个关系具有显著影响：
[0011] 1)血液葡萄糖测量的时间（空腹（FPG)、餐后等）以及
[0012] 2)血液葡萄糖测量的频率和定时。
[0013] 虽然餐后高血糖与餐前高血糖类似导致高HbAlc水平，但是在更接近7%的HbAlc 水平下，餐后高血糖的相对贡献更高。但是，主要结果研究，诸如DCCT和UKPDS，极大地依赖 于餐前SMBG。DCCT的分析发现，在个别时间点当中，下午和夜间餐时葡萄糖（午餐后、晚餐 前、晚餐后和就寝时间）读数显示出与HbAlc的相关性高于上午时间点（早餐前、早餐后和 午餐前），其中HbAlc的最佳相关性是在葡萄糖特征下方的区域。14Yamamoto-Honda等人还 证实，FPG和2h早餐后血液葡萄糖（PBBG)水平表现出对预测血糖控制的良好灵敏度和特 异性。15而FPG和3h PBBG水平仅表现出对预测血糖控制的一般灵敏度和特异性。15相似 地，血液葡萄糖测量的时序和频率还对血液葡萄糖与HbAlc之间的关系有影响。在任何给 定时间，给定的血液样品含有不同年龄的红细胞，暴露于高血糖的程度不同。虽然高龄红细 胞可能对高血糖的暴露较多，但是年轻红细胞的数目更多。来自先前30天的血液葡萄糖水 平对HbAlc贡献大约50 %，而更早90-120天的血液葡萄糖水平仅贡献大约10 %。16进一 步利用血液葡萄糖测量的定时，Trevino质疑线性模型途径根本上是有缺陷的，并且已改为 探求加权平均和非线性途径。1^19
[0014] 血液葡萄糖-HbAlc关系的非线件樽铟的开发
[0015] 已提出若干非线性模型，目的是解决影响血液葡萄糖与HbAlc之间关系的另外的 关键因素。Zielke等人提出，HbAlc值对刚过去的血清葡萄糖水平的对映比对数周前水平 的对映好得多。使用考虑到HbAlc形成期间的化学反应和人类红细胞的寿命周期的生物数 学模型，他们推断，为了确保一定程度的HbAlc测量值的可靠性，这些读数不应间隔太远。2°011erton等人使用血红蛋白糖化的数学模型，开发出一种解决空腹和餐后葡萄糖水平对 HbAlc值的相对贡献的途径。他们强调，这是基于生理上合理的假设，以得到HbAlc动力学 的房室微分方程模型。21其他组使用了临床研究（包括DCCT)和假设情境的数据，以提出 结合HbAlc形成和去除的动力学的模型，从而更好地描述HbAlc与BGC之间的关系。22'23然 而，尽管许多这些模型可能从理论上讲一定程度是合理的，但是迄今为止没有模型提供实 际可应用的跟踪HbAlc随时间波动的动态途径，即一种能够导致部署于SMBG装置中的应用 从而通过稀疏（例如空腹葡萄糖和偶尔7点特征）的BG测量确保足够准确度的途径。
[0016] 血液葡萄糖数据的风险分析
[0017] 弗吉尼亚大学的本发明人小组还深入地开发SMBG与HbAlc之间关系的模型。在 TlD患者的早期研究中，我们研究SMBG数据的平均值如何良好地描述实际平均BG。24线性 公式HbAlc = 5. 21+0. 39*BGMM(以毫摩尔/升表示的平均SNBG)得到平均SMBG与HbAlc 之间的相关性为〇. 7。随后，得出更新的线性关系：HbAlc = 0. 41046*BGMM+4. 0775。然而， 由于与常规SMBG相关联的许多因素，平均SMBG仅考虑了实际BG的方差的约50%。因此， 这些发现表明，平均SMBG远非实际平均血糖的理想描述者。
[0018] 为了校正SMBG抽样的缺陷，我们为HbAlc的基于SMBG的估计值引入非线性校正， 使用来自我们对BG数据的风险分析的理论的结果25,称为低BG指数和高BG指数（LBGI和 HBGI)。这些非线性校正导致根据SMBG数据的HbAlc的数值估计改善，并且引入平均绝对 偏差（MD)和平均绝对相对偏差（MRD)作为HbAlc估计的准确度的量度。26这个简单的 步骤对于理解HbAlc估计来说是重要的，因为尽管单独相关性测量了线性关联的强度，但 是不测量估计值的任何可能的偏离量。例如，具有两倍高于实际HbAlc的值的估计值可具 有与HbAlc的完美相关性。
[0019] 此外，基于我们的风险分析理论，我们引入了一种方法、系统和计算机程序，该方 法、系统和计算机程序被设计来帮助Tl和T2糖尿病患者的控制，这是通过从SMBG读数 预测对高血糖的长期暴露，以及对于重度或中度低血糖的长期和短期风险。27此途径使用 HBGI和LBGI，和随后的新算法，该新算法得出日平均风险范围（ADRR)--个从常规SMBG数 据计算的可变性量度。我们发现，ADRR提供用于预测低血糖和高血糖二者的优异的灵敏度 平衡。28
[0020] 对于此表现最重要的是，我们进行了对处于自然环境中的糖尿病患者提供HBAlc、 LBGI和ADRR的基于SMBG的实时估计的效果的至今为止规模最大的研究。在此研究中，120 个患有TlD的人使用仪器和手持式计算机，提供在每个SMBG条目下的这些血糖标志物，历 时8-9个月。结果，平均血糖控制得到显著改善，重度高血糖的发生率降低，并且患者对所 提供反馈的实用性定级很高。29
【发明内容】
[0021] 上文研究提供了经验证据支持长期以来的观点，即提供HbAlc的实时估计值和对 于高血糖的风险具有改善血糖控制的期望效果。继续利用这个消息，我们现在提出一种新 颖的且非显而易见的基于模型的途径（方法、系统和计算机可读介质），以除了其他以外， 根据SMBG数据跟踪平均血糖的变化。不同于先前介绍的模型，此技术（方法、系统和计算 机可读介质）允许：
[0022] ?平均血糖和因此HbAlc的动力学的简单参数化，其中两个参数可各自针对毎个 人的生理和行为进行调谐；
[0023] ?稳健的估计讨稈能够基于苧腺BG和偶尔（例如每月一次）7点SMBG特征的稀疏 读数进行工作；以及
[0024] ?使用SMBG特征的算法（例如方法）的固有柃准能力。
[0025] 本发明的实施例的一方面提供一种用于跟踪糖尿病的平均血糖的变化的方法、系 统和计算机可读介质，该方法、系统和计算机可读介质是基于概念上新的SMBG数据检索的 途径（方法和技术）。此途径的主要前提是，除了其他以外，将HbAlc波动理解成底层动态 系统的动作的可测量影响。SMBG提供对该系统的状态的偶尔瞥视，并且使用这些测量值，可 对每个个体重建隐藏的底层系统轨迹。
[0026] 使用房室建模，即一种糖尿病探究中良好建立的技术35,我们构造出一种新的两步 算法（和相关方法、系统和计算机可读介质），该两步算法包括：（i)根据空腹葡萄糖读数的 HbAlc的实时估计值，用任何新传入的空腹SMBG数据点更新，以及（ii)利用大约每月一次 获得的日SMBG特征，对所估计的HbAlc迹线的初始化和校准。这些7点特征的估计包括另 一创新步骤一将日BG可变性捕获到两个潜在因子中的析因模型。
【附图说明】
[0027] 根据以下详细的描述，与针对便携式SMBG装置或其他期望的或要求的系统或装 置中的具体实施的详细算法（例如技术）和数据要求一起，结合附图，这种新的方法、系统 和计算机可读介质将变得更好理解，其中：
[0028] 图1是根据本发明的HbAlc估计过程的系统架构的示意图；
[0029] 图2是示出根据本发明的血红蛋白糖化的一房室模型的图；
[0030] 图3是根据本发明的动态HbAlc跟踪过程的图；
[0031] 图4是根据本发明的动态HbAlc跟踪过程的HbAlc误差网格的图；
[0032] 图5是根据本发明的HbAlc线性估计值的HbAlc误差网格的图；
[0033] 图6是根据本发明的Alc变化率的图形分析，其中宽条表示实验值，并且窄条表示 估计值；
[0034] 图7是示出根据本发明的遗漏空腹BG对于针对错误特征的eAlc估计器性能灵敏 度的影响的图；
[0035] 图8是示出根据本发明的加扰特征标签对于针对备用现场测试（AST)的eAlc估 计器性能灵敏度的影响的图；
[0036] 图9是本发明实施例或本发明实施例的一个方面的高层次功能框图；
[0037] 图IOA是可用于本发明的计算装置的框图；
[0038] 图IOB是可以在其中实现本发明实施例的网络系统的图；
[0039] 图11是可以在其中实现本发明实施例的具有互联网连接的计算机系统的框图； 并且
[0040] 图12是根据本发明的系统实施例的图。
【具体实施方式】
[0041] 筧法概念：平抝血糖的夺化的动杰跟踪
[0042] 从概念上说，本公开提出的本发明方法、系统和计算机可读介质的估计过程的非 限制性实施例如下工作：
[0043] ?将空腹SMBG读数提交到HbAlc动力学模型，该HbAlc动力学模型跟踪平均血糖 随时间的波动。这个模型依赖于两个可单独调整的参数，一个参数固定到如下文所述的群 体值，并且另一个参数用于提供在特定的时间点对于特定的人个体化（校准）HbAlc的动力 学的固有能力。仅为了简化解释，在示例性具体实施中校准对于所有使用者是固定的。
[0044] ?定期地（例如每月一次），将日SMBG特征提交到析因模型，该析因模型通过与在 白天记录的SMBG值的固定系数线性组合的两个主要因子（分量）重建人的日葡萄糖可变 性。在这个具体实施中，我们使用标准7点特征；
[0045] ?然后将因子用于校准用餐前后（即餐前和餐后）与空腹的BG偏差。换句话讲， 使用7点特征捕获葡萄糖波动的振幅（可变性），并将其用于调整动态模型以更好地反映平 均血糖。
[0046] ?最后，可使用不频繁（一年1-3次）的参考HbAlc测量值来校准糖化公式（HbAlc 与葡萄糖暴露之间的关联）。
[0047] 图1示出用于估计过程流程的系统。本质上，将SMBG测量值分成两组，（i)空腹 葡萄糖测量值（1)和（ii)特征葡萄糖测量值（2)。预期空腹葡萄糖读数两天一次并且是模 型的主驱动函数，而特征测量值是稀少的（例如每月一次）并且允许针对患者的葡萄糖可 变性校准葡萄糖暴露函数。最终结果是Hbalc的估计值（4)，该估计值（4)用任何新传入的 空腹SMBG数据点（1)更新，并且用任何新传入的7点特征（2)校准。仅SMBG系统可如此 起作用，或通过校准公式的参考HbAlc (3)校准来增强；在HbAlc参考（3)不存在时，系统使 用固定的糖化公式。
[0048] 数据集:
[0049] 训练数据集和测试数据集的数据由Sanofi-Deutschland GmbH提供，来源于Illb 期石开究：Target Glycemic Control and the Incidence of Symptomatic Nocturnal Hypoglycemia in Insulin Naive Subjects with Type 2Diabetes on Oral Hypoglycemic Agent(s)and Treated with Insulin Glargine or NPH Human Insulin, H0E901,4002。
[0050] 这个研究是在美国和加拿大的80个研究中心对2000年I月7日至2001年10月 22日之间的2型DM患者进行的。
[0051] ITT研究群体的人口统计可见于表1中。
[0052] 训练数据集:所有公式使用Sanofi-Aventis Deutschland GmbH提供的训练数据 集开发，该训练数据集含有379个患有2型糖尿病的个体的17, 863个空腹SMBG读数和大 约每月一次7点特征（详情参见表1)。
[0053] 平均来说，每个个体贡献47天的数据。使用训练数据之后，将所有公式固定，然后 不加修改地应用到测试和外部验证数据集。
[0054] Sanofi-Aventis Deutschland GmbH提供的测试数据集用于骑证基于训练数据开 发的公式。测试数据集含有375个患有2型糖尿病的个体的17, 925个空腹SMBG读数和大 约每月一次7点特征（详情参见表1)。平均来说，每个个体贡献48天的数据。
[0055] 表1 :训练数据集和测试数据集的人口统计/总结表
[0056] L/1N 丄 UD 丄 丄 O Λ / w I - U/
[0057] 夺量:
[0058] 变量名称跨数据集统一，并且如下：
[0059] · SUBNO-受检者 ID 号；
[0060] · P⑶T一葡萄糖测量的时间（天）；
[0061] · PGl-每天早餐前测量的空腹BG ;
[0062] · PG2至PG8-形成7点特征的BG测量值：
[0063] 〇PG2 :第一餐餐前
[0064] 〇PG3 :第一餐餐后
[0065] 〇PG4 :第二餐餐前
[0066] 〇PG5 :第二餐餐后
[0067] 〇PG6 :第三餐餐前
[0068] 〇PG7 :第三餐餐后
[0069] 〇PG8 :就寝时间之前
[0070] 苧腹BG的律樽：HBAlc的动力学