具有每孔多个传感器的化学传感器阵列的制作方法
【专利说明】具有每孔多个传感器的化学传感器阵列
[0001 ] 相关申请案
[0002]本申请案主张2013年6月10日提交的第61/833,375号美国临时申请案的优先权，所述申请案以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0003]本发明涉及用于化学分析的传感器，并且涉及用于制造此类传感器的方法。
【背景技术】
[0004]在化学过程的检测中已经使用多种类型的化学传感器。一种类型是化学敏感场效应晶体管(chemFEThchemFET包含由通道区分离的源极和漏极以及耦合到通道区的化学敏感区域。chemFET的操作是基于由敏感区域处电荷因附近发生的化学反应而变化所引起的通道电导的调制。通道电导的调制改变了 chemFET的阈值电压，所述阈值电压可经测量以检测和/或确定化学反应的特性。可以例如通过向源极和漏极施加适当偏压并且测量所得的流过chemFET的电流来测量阈值电压。作为另一实例，可以通过驱动已知电流通过chemFET并且测量在源极或漏极处的所得电压来测量阈值电压。
[0005]离子敏感场效应晶体管(ISFET)是在敏感区域包含离子敏感层的一种类型的chemFET。归因于由分析物溶液中存在的离子引起的表面电荷群的质子化或去质子化，分析物溶液中离子的存在改变了在离子敏感层与分析物溶液之间的介面处的表面电势。在ISFET的敏感区域处表面电势的变化影响装置的阈值电压，所述阈值电压可经测量以指示在溶液内离子的存在和/或浓度。
[0006]ISFET阵列可以用于基于检测在反应期间存在的、所产生的或使用的离子来监测化学反应，例如DNA测序反应。例如，见罗斯伯格(Rothberg)等人的第7，948，015号美国专利，所述专利以引用的方式并入本文中。更一股地说，较大阵列的chemFET或其它类型的化学传感器可以用于检测和测量多种过程中的多种分析物(例如，氢离子、其它离子、化合物等)的静态和/或动态量或浓度。所述过程可为(例如)生物或化学反应、细胞或组织培养或监测神经活动、核酸测序等。
[0007]在大型化学传感器阵列的操作中产生的问题是传感器输出信号对噪音的敏感性。具体来说，噪音影响用以确定由传感器检测的化学和/或生物过程的特性的下游信号处理的准确性。
[0008]因此合乎需要的是提供包含低噪音化学传感器的装置以及用于制造此类装置的方法。
【发明内容】
[0009]在一个实施例中，描述一种装置。所述装置包含界定反应区的材料。所述装置还包含多个化学敏感场效应晶体管，所述化学敏感场效应晶体管具有与反应区连通的共同浮动栅极。所述装置还包含电路，所述电路用以从化学敏感场效应晶体管获得指示反应区内的分析物的个别输出信号。
[0010]在另一实施例中，描述一种用于制造装置的方法。所述方法包含形成界定反应区的材料。所述方法进一步包含形成具有与反应区连通的共同浮动栅极的多个化学敏感场效应晶体管。所述方法进一步包含形成用以从化学敏感场效应晶体管获得指示反应区内的分析物的个别输出信号的电路。
[0011]在图式和下文描述中阐述本说明书中描述的标的物的一个或多个实施方案的特定方面。所述标的物的其它特征、方面和优点将从所述描述、图式和权利要求书而变得明显。
【附图说明】
[0012]图1图解说明用于核酸测序的系统的组件的框图。
[0013]图2图解说明集成电路装置的部分和流槽的截面和展开视图。
[0014]图3图解说明包含具有耦合到同一反应区的多个化学传感器的传感器阵列的集成电路装置100的部分的示意图。
[0015]图4是用于计算耦合到单个反应区的一组化学传感器的合成输出信号的实例过程的流程图。
[0016]图5图解说明根据第一实施例的两组化学传感器及其对应反应区的部分的截面视图。
[0017]图6到10图解说明根据第一实施例用于形成包含耦合到同一反应区的多个化学传感器的装置的制造过程中的各阶段。
[0018]图11图解说明根据第二实施例的两组化学传感器及其对应反应区的部分的截面视图。
[0019]图12到14图解说明根据第二实施例用于形成包含耦合到同一反应区的多个化学传感器的装置的制造过程中的各阶段。
[0020]图15到18图解说明根据第三实施例用于形成包含耦合到同一反应区的多个化学传感器的装置的制造过程中的各阶段。
[0021]图19到21图解说明根据第四实施例用于形成包含耦合到同一反应区的多个化学传感器的装置的制造过程中的各阶段。
【具体实施方式】
[0022]描述一种化学检测装置，其包含用于并行地检测在同一操作上相关联的反应区内的化学反应的多个化学传感器。所述多个传感器可以在检测化学反应的特性时提供冗余以及改良的精确性。
[0023]通过利用多个化学传感器分别地检测同一化学反应，可以组合或者处理个别输出信号以产生合成低噪音输出信号。例如，可以对个别输出信号求平均值，使得提高合成输出信号的信噪比(SNR)，提高程度多达个别输出信号的数目的平方根。另外，合成输出信号可以弥补由化学传感器性能变化引起的个别输出信号的值之间的差，化学传感器性能变化会另外使下游信号处理复杂化。由于本文中所描述的技术，可以提供低噪音化学传感器输出信号，使得可以精确检测反应的特性。
[0024]图1图解说明根据示例性实施例的用于核酸测序的系统的组件的框图。所述组件包含集成电路装置100上的流槽101、参比电极108、用于测序的多个试剂114、阀块116、洗涤溶液110、阀门112、射流控制器118、线120/122/126、通路104/109/111、废弃物容器106、阵列控制器124以及用户界面128。集成电路装置100包含覆盖如本文所描述的传感器阵列的化学传感器组的反应区微孔阵列107。流槽101包含入口 102、出口 103以及界定微孔阵列107上的试剂流动路径的流室105。
[0025]参比电极108可以具有任何合适的类型或形状，包含具有嵌入通路111的内腔中的流体通路或导线的同心圆柱体。试剂114可以经由栗、气体压力或其它合适的方法推进通过流体通路、阀门和流槽101，并且可以在退出流槽101的出口 103之后被丢弃到废弃物容器106中。射流控制器118可以通过合适的软件控制用于试剂114的驱动力以及阀门112和阀块116的操作。
[0026]微孔阵列107包含反应区，所述反应区在本文中也被称作微孔，与传感器阵列的化学传感器操作上相关联。如下文更详细地描述，每个反应区与适用于检测所述反应区内的所关注分析物或反应的多个化学传感器操作上相关联。这些多个化学传感器可以提供冗余以及改良的检测精确性。微孔阵列107可以整合在集成电路装置100中，使得微孔阵列107和传感器阵列成为单个装置或芯片的部分。
[0027]在下文描述的示例性实施例中，四个化学传感器的组耦合到反应区中的每一个。替代地，与单个反应区操作上相关联的化学传感器的数目可不同于四个。更一股地说，两个或更多个化学传感器可以与单个反应区操作上相关联。
[0028]流槽101可以具有多种配置以用于控制试剂114在微孔阵列107上的路径和流动速率。阵列控制器124向集成电路装置100提供偏压以及时序和控制信号以用于读取如本文所描述的传感器阵列的化学传感器。阵列控制器124还向参比电极108提供基准偏压以偏置在微孔阵列107上流过的试剂114。
[0029]在实验期间，阵列控制器124经由总线127通过集成电路装置100上的输出端口从传感器阵列的化学传感器收集个别输出信号并处理所述信号。如下文更详细地描述，此处理可以包含根据来自一组传感器中的化学传感器的个别输出信号计算所述组传感器的合成输出信号。阵列控制器124可以是计算机或其它计算构件。阵列控制器124可以包含用于数据和软件应用程序的存储的存储器、用于存取数据和执行应用程序的处理器、以及促进与图1中的系统的各种组件通信的组件。
[0030]在图解说明的实施例中，阵列控制器124在集成电路装置100的外部。在一些替代实施例中，阵列控制器124实施的一些或全部功能通过集成电路装置100上的控制器或其它数据处理器执行。在又其它实施例中，集成电路装置100内部和外部的资源的组合用来获得个别输出信号并使用本文中所描述的技术计算一组传感器的合成输出信号。
[0031]—组化学传感器的合成输出信号的值指示在对应反应区中发生的一个或多个反应的物理和/或化学特性。例如，在示例性实施例中，可以使用在雷里克(Rearick)等人于2011年12月29日提交的第13/339,846号美国专利申请案(所述专利申请案基于2010年12月30日提交的第61/428，743号美国临时专利申请案和2011年1月3日提交的第61/429，328号美国临时专利申请案)以及哈贝尔(Hubbell)于2011年12月29日提交的第13/339,753号美国专利申请案(所述专利申请案基于2010年12月29日提交的第61/428,097号美国临时专利申请案)中揭示的技术进一步处理合成输出信号的值，所述申请案中的每一个以引用的方式并入本文中。
[0032]用户界面128可以显示关于流槽101和从集成电路装置100上的传感器阵列的化学传感器接收到的输出信号的信息。用户界面128还可以显示仪器设置和控制，并允许用户输入或设置仪器设置和控制。
[0033]射流控制器1