专利名称：：中药药效物质机理的生物信息分析平台及其分析方法
技术领域：
：本发明涉及中药药效物质领域，更具体地，涉及中药药效物质机理分析领域，特别是指一种中药药效物质机理的生物信息分析平台及其分析方法。
背景技术：
：中国自古以来一直沿用中药配方治疗各种疾病，而且在某些领域中中药的疗效比西药要更加显著，具有无法替代的优势和地位，因此对于中药的药理作用的研究是非常重要的。中药药理机制的复杂性主要是源于其多成分、多靶点、多途径的特点，任何一种中药均含有多种主要有效成分，每种主要成分作用的靶点可能都不同，靶点蛋白之间还有可能存在相互作用，因此，中药所表现的药效是其多种主要有效成分的综合作用的结果。主要有效成分的确定需要分析中药里含有的活性成分组成以及活性成分的含量。活性成分的含量可能会因为不同中药的生长条件，采集时间和炮制方法等有所改变。迄今为止，通过实验方法已有2500多种中草药的活性成分被测定，但散见于浩瀚的文献中。参考文献l(黄泰康主编，常用中药成分与药理手册[M],中国医药科技出版社，第二版，1997年)是系统论述中药成分、药理研究的较为权威的大型工具书。但该手册中也仅收录了常用429种中药的主要成分及药理，而且没有每种成分的含量信息。这样就给中药主要有效成分的确定以及中药的药理分析带来了很大的影响，造成了一定的障碍和不便。因此，传统的生物学实验由于各种各样条件的限制，只能从单一或有限的成分出发去观察其在某一方面的药理现象，难以从系统和全面的角度上同时对多组分作用于系统的网络效应进行实验分析，所以对于复杂的中药机理研究显得有些束手无策。因此，如何准确确定中药主要有效成分，进而分析这些主要有效成分作用的潜在把点、与潜在把点作用的蛋白、以及上述各种蛋白之间存在的复杂的相互作用，从"多成分—多靶点—相互作用，，的视角来诠释中药的药理机制，模拟中药药理机制的网络效应，以突破以往传统研究中单基因病分析方法在复杂疾病中的局限性，显得极为迫切与困难。
发明内容本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种中药药效物质机理的生物信息分析平台及其分析方法，该生物信息分析平台能全面分析中药药效物质的药理机制，具有准确、高效的特点，为中药药理研究提供指导，可以大大加快中药药理研究，加速开发新型中药。为了实现上述目的，本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台及其分析方法采用的技术方案是该中药药效物质机理的生物信息分析平台，其特点是，包括中药活性成分及含量数据库模块，INVDOCK软件包模块和网络数据库模块。所述网络数据库模块包括人类蛋白相互作用数据库。所述网络数据库模块还包括代谢数据库和信号转导数据库。所述网络数据库模块还包括治疗性药靶数据库、药物副作用耙点数据库和药物吸收分布代谢排出数据库。本发明还提供了一种采用上述中药药效物质机理的生物信息分析平台进行中药药效物质机理的生物信息分析方法，其特点是，包括步骤a.确定待测中药，检索所述中药活性成分及含量数据库模块，获得一系列主要有效成分；b.根据所述主要有效成分，利用所迷INVDOCK软件包模块，获得一系列潜在靶点蛋白；c.根据所述潜在靶点蛋白，检索所述网络数据库模块，构建所述潜在靶点蛋白的调控网络;d.根据所述调控网络，提取出一组中药疾病相关蛋白。所述网络数据库模块包括人类蛋白相互作用数据库，所述调控网络包括蛋白相互作用网络。所述网络数据库模块还包括代谢数据库和信号转导数据库，所述调控网络还包括代谢通路和基因调控网络。所述网络数据库模块还包括治疗性药靶数据库、药物副作用靶点数据库和药物吸收分布代谢排出数据库。上述的生物信息分析方法，其特点是，还包括步骤e.对所述中药疾病相关蛋白分类形成中药复方特异靶点库；上述的生物信息分析方法，其特征在于，还包括步骤f.根据所述中药复方特异靶点库，进行中药复方主要有效成分研究及其分子机制的分析，结合临床试验，开发以复方主要成分构成的现代中药。本发明的有益效果如下1)本发明利用高通量的生物信息学计算模拟和数据挖掘技术对中药药理机制进行分析预测，考虑多分子间相互作用，从"多成分—多靶点—相互作用，，的视角全新诠释中药的药理机制，模拟了中药药理机制的网络效应，突破了以往传统研究中单基因病分析方法在复杂疾病中的局限，建立了自动计算预测中药药理分子网络的生物信息学分析平台。由于从中药有效成分含量出发，使得准确率大大提高。2)本发明的这种生物信息学分析策略不仅能够为中药药理工作者提供一个高效的信息预测平台，为实验室提供一系列的预测信息，使得实验室能够有目的性的对药物机理方面进行试验设计和验证分析，在一定程度上改变了以前在中药复方分析中片面随机的状况。3)本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台的建立是中药研究领域里面的一项突破，使得计算机、数学、信息等学科融合进入传统的中药学科，不光会为中药科学工作者提供一个良好的信息挖掘平台，更有可能为新型的中药二次开发做出贡献，是揭示中药机理黑箱现象，中药现代化的一条新思路。图l为本发明的中药活性成分及含量数据库查询银杏的有效成分及含量的界面示意图。图2为本发明的中药活性成分及含量数据库查询到的关于银杏的条目记录信息示意图。图3为图2中查询到的关于银杏的条目记录信息中采自中国广东南雄的银杏有效成分及含量记录信息示意图。图4为图2中查询到的关于银杏的条目记录信息中来自美国的银杏有效成分及含量记录信息示意图。图5为本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台的技术路线。图6为采用本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台对银杏叶提取物的作用机理作生物信息学分析的技术路线。图7为银杏叶提取物的5种主要有效成分的结构示意图。图8为采用本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台分析图7所示的银杏叶提取物的主要有效成分而构建的这些有效成分涉及的老年痴呆症通路。图9为采用本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台分析图7所示的银杏叶提取物的主要有效成分而构建的这些有效成分所治疗疾病的主要相关蛋白的蛋白质相互作用网络。具体实施例方式本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台，包括中药活性成分及含量数据库模块，INVDOCK软件包模块和网络数据库模块。所迷网络数据库模块是指含有有关蛋白、基因、代谢过程等生命信息或与这些信息相关的网络数据库。在确定某种中药的主要有效成分时使用的是中药活性成分及含量数据库模块HICD(HerbalIngredientandContentDatabase),该中药活性成分及含量数据库中包括中药基本信息表和中药成份含量表，该中药基本信息表中包括中药编号信息、中药名称信息、中药采集信息、中药主要成分所属的化合物类别信息和中药主要成分所属的化合物类别的产量信息；该中药成分含量表中包括中药编号信息、化合物名称信息和化合物在该中药编号信息所对应的中药中的含量信息。利用该中药活性成分及含量数据库模块HICD确定中药主要有效成分的方法包括以下步骤(1)根据所输入的中药名称信息在所述的中药活性成分及含量数据库中查询相应的中药条目记录信息，包括以下步骤(a)根据所输入的中药名称信息，在中药基本信息表中进行匹配查询；(b)将查询到的记录作为中药条目记录信息输出；(2)针对查询到的中药条目记录信息中的每条记录，在所述的中药活性成分及含量数据库中查询所对应的中药成分记录信息，包括以下步骤(a)根据中药条目记录信息中的中药编号信息，在中药成分含量表中进行匹配查询；(b)将查询到的记录作为中药成分记录信息输出；(3)将查询到的中药成分记录信息中的每条记录中的化合物含量信息进行单位统一化处理，包括以下步骤(a)判断中药成分记录信息中的化合物在该中药编号信息所对应的中药中的含量信息的单位是否是百分比；(b)如果是，则根据以下公式进行单位统一化统一的化合物含量信息=(中药主要成分所属的化合物类别的产量信息)xl000x(化合物在该中药编号信息所对应的中药中的含量信息)；(c)将得到的统一的化合物含量信息作为相应的化合物含量信息输出；(4)根据处理后的化合物含量信息，以及每次推荐服用剂量，计算每次服用的各化合物的有效剂量，并逐一与系统预设的剂量阚值进行比较；其中，该系统预设的剂量阈值可以为1mg/次，也可以根据实际需要采用其它的设定值；(5)如果化合物含量值大于该剂量阈值，则相应的化合物为该中药的主要有效成分。在实际使用当中，本发明的中药活性成分及含量数据库HICD中包括了30余种国内外植药相关杂志，具体请参阅以下表l所示，另外还包括了来自于3200多篇文献报道的信息以及39个国家的草药3820种，其中有含量的有效成分超过15000个，分别包含了草药采集时间、地点，药效部位，加工处理方法，含量测试方法，药效作用等信表1.中药活性成分及含量数据库HICD涵盖的杂志_1、actapharmiaceuticasinica__2、analyticalchemistry__3、biochemicalsystematicsandecology__4、bulletinofbotanicalresearch__5、Chinesetraditionalpatentmedicine__6、foodchem__7、huaxiyaoxuezazhi__8、jiangxicollegeoftraditionalChinesemedicine__9、jilinzhongyiyao__10、journalofagriculturalandfoodchemistry__11、journalofbeijinguniversityoftcm__12、journalofchengduuniversityoftcm__13、journalofethnopharmacology__14、journalofpharmaceuticalandbiomedicalanalysis_15、journalofpharmaceuticalscience__16、journalofshandonguniversity__17、journalofyunnancollegeoftcm__18、lishizhenmedicineandmaterialmedicaresearch_19、phytochemistry__20、plantsmed__21、yaowufenxizazhi__22、yaoxuexuebao__23、zhongcaoyao__24、zhongchenyao__25、zhongchengyaoyanjiu__26、zhongguozhongyaozazhi__27、zhongyaocai__28、zhongyaotongbao__29、zhongyaoxuebao_该中药活性成分及含量数据库HICD设计可以采用MYSQL,也可以釆用其它数据库进行，比如Oracle、MSSQLServer或者IBMDB2等，其中的数据库字段及关联关系请参阅表2和表3所示。表2.中药信息表字段<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述的表2中的"unit"字段对应于表3中"Compound—Content，，的单位，该单位可以是"％ofcompoundclass",或"mg/gofrawherb"。其中"%ofcompoundclass，，指的是表3中给出的"Compound—Content"是对应的表2中"yield"的百分比"mg/gofrawherb"指的是表3中给出的"Compound—Content，，是每克中药中的含量本发明的中药活性成分及含量数据库的主要依据是由于中药中含量高的成分应是中医的发挥其药效的主要有效成分，因此对某种中药，通过HCID数据库可以查询到其有效成分，而其中含量超过规定阈值的成分就确定为其主要有效成分。(1)请参阅图l所示，输入"Chinesename"(或"latinname",或"medicinalname")，系统在表2的数据库里查找到"Chinesename"(或"latinname",或"medicinalname")与输入相同的所有记录，请参阅图2所示；(2)对上迷(1)中所得的每条记录，根据其"id"在表3的数据库中搜索与之相同的"herbjd"，所得的所有记录就是对应中药的成分；(3)统一"compouncLcontent"的单位对上述(2)中所得的表3中每条记录，若其"herb—id"在表2对应的记录的"unit"字段内容为"％ofcompoundclass",则将其使用以下公式转化为"mg/gofrawherb":compound—content(mg/gofrawherb)=yield(%)x1000xcompound—content(%ofcompoundclass)(4)对上述(2)中所得的所有记录，经上述(3)的统一单位后，再根据该中药的推荐剂量，根据以下公式计算每次服用的有效剂量化合物每次服用的有效剂量=中药的推荐每次剂量(单位克)xcompound—content(mg/gofrawherb);化合物每次服用的有效剂量值大于设定剂量阈值的为该中药的主要有效成分。具体举例如下若要查询4艮杏叶的有效成分及含量，在图l所示的输入界面的"Keyword"和"Field"处分别输入"YinXing"、"Chinesename",点"submit"按钮，得到13条信息，请参阅图2所示。点击图2中的表中每条数据的"YinXing"处，即得到该条数据的详细信息。例如，分别点图2中的第1条和第12条数据的"YinXing，，处，得到来自中国广东和美国的银杏叶的主要成分和含量见图3和图4所示。这2条数据的"CompoundContent"的单位不一样。图3中数据是％,而图4中是mg/g。图4表明，来自美国的银杏叶提取物的Terpenoid产量为6。/。，即每克银杏叶提取物含60mg的Terpenoid,其中化合物Bilobalide、GinkgolideA、GinkgolideB、GinkgolideC的含量分别约为ll.lmg、36.8mg、ll.Omg、1.7mg。而图3说明，来自广东的银杏叶提取物的flavonoid产量为24y。，即每克银杏叶提取物含240mg的flavonoid，其中化合物kaempferol、quercetin、sciadopitisin、ginkgetin、isorhamnetin分另l]占flavonoid含量的7.89%、5.79%、1.5°/。、0.91%、0.81%。将图3中的化合物含量换算成与图4相同的单位，则来自广东的银杏叶提取物每克含kaempferol、quercetin、sciadopitisin、ginkgetin、isorhamnetin分另寸为18.94mg、13.9mg、3.6mg、2.8mg、1.94mg。一般银杏叶提取物的推荐每次剂量为120mg/次，即0.12g/次，计算得每次服用的化合物Bilobalide、GinkgolideA、GinkgolideB、GinkgolideC、kaempferol、quercetin、sciadopitisin、ginkgetin、isorhamnetin的有效剂量分另'J约为1.33mg、4.45mg、1.33mg、0.21lmg、2.27mg、1.67mg、0.43mg、0.34mg、0.23mg。取lmg/次为剂量阈值(每次服用某种成分超过lmg才认为有效，当然也可以根据实际情况采用其它的数值作为剂量阈值)，得知银杏的主要有效成分是5种化合物，即bilobalide、ginkgolideA、ginkgolideB、kaempferol、quercetin。本发明所用的INVDOCK软件包模块请参见美国专利US6519611,利用该INVDOCK软件包模块通过分子反向对接技术可以找到中药有效成分的潜在靶点蛋白。本发明所用的人类蛋白相互作用数据库是ISHIP数据库(网址为www.scbit.org/iship/),其整合已知的试验验证和预测潜在的人类蛋白相互作用61万对，其中2卯00对有实验支持，涵盖整个人类基因组，每条记录都有专家系统性置信度指标，可以为生物学家提供一站式PPI服务。ISHIP已连接到多个数据库，其中包括人的基因与遗传疾病数据库(OMIM)。所用的代谢数据库是KEGG数据库(网址http:〃www.genome.jp/kegg/),所用信号转导数据库是Biocarta数据库(网址http:〃www.biocarta.com/)。所用的治疗性药靶数据库的网址是http:〃bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp,目前包含拥有上市药物的药靶和临床研究中的药靶1535个，及基于其设计的2107个已知和试验药物，数据库同时收入了靶点功能，序列，结构，配体结合特性，文献支持等。所用的药物副作用靶点数据库是DART数据库(网址http:〃bidd.nus.edu.sg/group/drt/dart.asp)，收集了147已知毒副作用靶点和89潜在靶点。所用的药物吸收分布代谢排出数据库是ADME相关蛋白数据库(网址http://bidd.nus.edu.sg/group/admeap/adnieap.asp)，收入了已知的药物ADME(吸收、分布、代谢和排出)相关蛋白321个。如图5所示，采用本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台进行中药药效物质机理的生物信息分析方法如下1)选择待测中药，根据中药植物中文名称、或拉丁文名称、或中药名称，通过对中药有效成分和含量数据库(HICD)搜索，明确中药一组主要有效成分；2)通过INVDOCK软件包对中药主要有效成分作分子配对，找到中药在人体内的潜在靶点蛋白。3)根据找到的潜在靶点蛋白通过ISHIP数据库，KEGG数据库等网络数据库模块搜索到与每个潜在靶点蛋白有相互作用的所有蛋白，以及所有潜在耙点蛋白和前面获得的所有蛋白之间存在的相互作用，从而构建上述疾病相关的蛋白相互作用网络、代谢通路、和基因调控网络，进而提取出一组中药疾病相关蛋白。4)这组比较准确的疾病相关蛋白通过分类形成中药复方特异靶点库，进行中药复方主要有效成分研究及其分子机制的分析，结合临床试验，开发以'复方主要成分构成的现代中药。以下结合机理研究较为深入的银杏叶提取物作为示例，对本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台进行中药药效物质机理的生物信息分析方法作进一步详细描述。具体实施路线如图6所示1.查询中药活性成分及含量数据库(HICD)，具体过程如上所述，从而简化提取出5种主要有效成分(见图7)。2.对这5种主要有效成分，利用INVDOCK软件包(美国专利US6，519，611),通过分子反向对接技术找到200多个潜在靶点蛋白(部分潜在靶点蛋白见表4)。表4.银杏部分靶点蛋白列表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3.结合治疗性药靶数据库、药物副作用靶点数据库DART数据库、ADME相关蛋白数据库，从第2步找到的潜在靶点蛋白中进一步缩小范围，找出药物的潜在特异性靶点蛋白，补充结果，把结果前后关联起来。4.从第3步找到的药物的潜在特异性靶点蛋白出发，基于ISHIP数据库，并结合已有的代谢数据库KEGG,信号转导数据库等，构建出该中药的"多成分，多靶点，多环节，多层次"的调控网络。图8显示第3步找到的银杏的潜在靶点蛋白APOE是老年痴呆症通路中的重要蛋白。图9是第3步找到的药物的潜在特异性靶点蛋白之间的蛋白相互作用网络的简化，说明银杏叶提取物所治疗疾病的主要相关蛋白能够通过蛋白质相互作用网络密切连系在一起。5.试验验证从上海芯片中心结题的银杏机理研究数据获知，本发明的这些潜在靶点大部分在基因芯片结果中显示出表达量改变。同时上海芯片中心利用高胆固醇和心血管疾病模型动物试验分析出的明显差异表达基因与本发明得到的潜在靶点关系密切，大约50%的明显差异表达基因与本发明预测出的靶点在网络水平上直接重合或者仅存在一步之差。这些结果说明，利用本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台来分析中药药效物质药理是完全可行的，并且从某种角度来说，本发明预测分析出的一级作用靶点结果将会给其他的传统实验室设计带来新的启示与指导作用。综上所述，本发明的中药药效物质机理的生物信息分析平台能全面分析中药药理机制，具有准确、高效的特点，为中药药理研究提供指导，可以大大加快中药药理研究，加速开发新型中药。需要说明的是，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。权利要求1.一种中药药效物质机理的生物信息分析平台，其特征在于，包括中药活性成分及含量数据库模块，INVDOCK软件包模块和网络数据库模块。2.如权利要求l所述的中药药效物质机理的生物信息分析平台，其特征在于，所述网络数据库模块包括人类蛋白相互作用数据库。3.如权利要求2所述的中药药效物质机理的生物信息分析平台，其特征在于，所述网络数据库模块还包括代谢数据库和信号转导数据库。4.如权利要求3所述的中药药效物质机理的生物信息分析平台，其特征在于，所述网络数据库模块还包括治疗性药靶数据库、药物副作用靶点数据库和药物吸收分布代谢排出数据库。5.—种采用如权利要求l所述的中药药效物质机理的生物信息分析平台进行中药药效物质机理的生物信息分析方法，其特征在于，包括步骤a.确定待测中药，检索所述中药活性成分及含量数据库模块，获得一系列主要有效成分；b.根据所述主要有效成分，利用所述INVDOCK软件包模块，获得一系列潜在靶点蛋白；c.根据所述潜在靶点蛋白，检索所述网络数据库模块，构建所述潜在靶点蛋白的调控网络；d.根据所述调控网络，提取出一组中药疾病相关蛋白。6.如权利要求5所述的生物信息分析方法，其特征在于，所述网络数据库模块包括人类蛋白相互作用数据库，所述调控网络包括蛋白相互作用网络。7.如权利要求6所述的生物信息分析方法，其特征在于，所述网络数据库模块还包括代谢数据库和信号转导数据库，所述调控网络还包括代谢通路和基因调控网络。8.如权利要求7所述的生物信息分析方法，其特征在于，所述网络数据库模块还包括治疗性药靶数据库、药物副作用靶点数据库和药物吸收分布代谢排出数据库。9.如权利要求5所述的生物信息分析方法，其特征在于，还包括步骤e.对所述中药疾病相关蛋白分类形成中药复方特异靶点库。10.如权利要求9所述的生物信息分析方法，其特征在于，还包括步骤f.根据所述中药复方特异靶点库，进行中药复方主要有效成分研究及其分子机制的分析，结合临床试验，开发以复方主要成分构成的现代中药。全文摘要本发明提供了一种中药药效物质机理的生物信息分析平台及其分析方法，包括中药活性成分及含量数据库模块，INVDOCK软件包模块和网络数据库模块，网络数据库模块包括人类蛋白相互作用数据库、代谢数据库、和信号转导数据库、治疗性药靶数据库、药物副作用靶点数据库和药物吸收分布代谢排出数据库，还提供了一种采用该生物信息分析平台分析中药药效物质机理的方法，该生物信息分析平台能全面分析中药药效物质的药理机制，具有准确、高效的特点，为中药药理研究提供指导，可以大大加快中药药理研究，加速开发新型中药。文档编号G06F19/00GK101441682SQ20071017073公开日2009年5月27日申请日期2007年11月21日优先权日2007年11月21日发明者迪吴,曹志伟,李亦学,静赵,陈宇综,林陶申请人:上海生物信息技术研究中心