专利名称：：用于影响和/或探测作用区域中的磁性粒子的方法、磁性粒子以及磁性粒子的使用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在一种用于影响和/或探测磁性的方法。而且，本发明还涉及磁性粒子和磁性粒子的使用。
背景技术：
：这种类型的方法(磁性粒子成像)可以从德国专利申请DE10151778Al中获知。在该公布中描述的方法的情况下，首先生成具有这样的磁场强度的空间分布的磁场使得在检查区中形成具有相对较低的磁场强度的第一子区(sub-zone)和具有相对较高磁场强度的第二子区。随后改变该检查区中的所述子区的空间位置，从而检查区中的粒子的磁化强度局部改变。记录取决于检查区中的磁化强度的信号，该磁化强度受到所述子区空间位置变化的影响，并且从这些信号中提取关于检查区中的磁性粒子的空间分布的信息，从而可以形成检查区的图像。这种方法具有下列优点它可以用于以非破环性的方式检查任意的检查对象(例如，人体)并且不会导致任何破坏且具有高空间分辨率，无论接近于检查对象的表面还是远离该表面。这种已知方法的性能强烈地取决于示踪剂(tracermaterial)(即包含磁性粒子的材料)，因此存在对于更适合于磁性粒子成像并产生提高的信噪比的磁性粒子的需要。
发明内容因此，本发明的目的是提供一种方法和磁性粒子以便提供增强的探测和空间分辨率性能。上述目的可以通过用于影响和/或纟笨测作用区域(region)中的i兹性粒子的方法来实现，其中该方法包括以下步骤将磁性粒子引入作用区域；另外产生具有其;兹场强度的空间图形(pattern)的^l性选择场从而使得在作用区域中形成具有较低磁场强度的第一子区和具有较高磁场强度的第二子区；而且借助于磁性驱动场来改变作用区域中的这两个子区的空间位置，从而使得磁性粒子的磁化强度局部改变；而且获取取决于作用区域中的磁化强度的信号，该磁化强度受到第一子区和第二子区的空间位置的改变的影响，其中该磁性粒子包括核心区域和壳区域(shellregion),所述核心区域包括i兹性材料，其中该核心区域的》兹性材料被提供为相对较高饱和磁化强度的主要金属材料，其中所述壳区域主要包括金属氧化物和/或贵金属材料。上述目的还可以通过包括核心区域和壳区域的磁性粒子来实现，该核心区域包括磁性材料，其中该核心区域的磁性材料被提供为相对较高饱和磁化强度的主要金属材料，其中该壳区域主要包括金属氧化物材料和/或贵金属材料。这种方法和这种磁性粒子的优点在于，由于适合磁性粒子成像的方法的磁性粒子的提高的性能，可以实现更高的信噪比。核心区域的相对较高的饱和磁化强度优选地为至少大约100emu/g(100AmVkg)、非常优选地为至少大约120emu/g(120Am7kg)、最优选地为大约150emu/g(150Am7kg)(即与常规用作磁性核心-壳粒子的核心区域的磁性材料的氧化铁的饱和磁化强度相比更高)，该相对较高的饱和磁化强度提供了有利地减少粒子尺寸的可能性，从而可以实现更广范围的应用，特别是在人体或动物体内的应用(例如，将这样的小粒子注入到小的体血管或管道内或体细胞中间)。另外，根据本发明的优选实施例，磁性粒子被提供为单畴(monodomain)磁性粒子。由此，可以提供具有相对较小尺寸的核心区域的磁性粒子，例如5nm到100nm，优选地为10nm到40nm。根据本发明的进一步的优选实施例，核心区域的磁性粒子具有磁化的各向异性场，特别是在大约lmT到大约10mT的范围内，优选地为大约3mT到大约5mT。因此，可以有利地调节磁性粒子的性能(behavior),使得可以实现与具有更小或更大的各向异性的其磁化强度的磁性粒子相比的关于这样的本发明的磁性粒子的高信噪比。在本发明的上下文中，术语"磁性粒子的磁化的各向异性的强度"表示必需的外部磁场(相对于磁性粒子或多个磁性粒子的外部)以便显著地改变磁性粒子或多个磁性粒子的磁化强度。该解释强烈地相关于可与术语"磁性粒子的各向异性"或"各向异性场"相关的其他定义，例如与借助于多个各向异性的常数表示的不同的空间方向(能量图景)相关的不同能量。在本发明5的上下文中，术语"磁性粒子的磁化的各向异性的强度"与可量化的参数相关。磁化的各向异性可以归因于形状各向异性和/或晶体各向异性和/或感生各向异性和/或表面各向异性。因此，在使用根据本发明的这样的磁性粒子时，磁性粒子的可能形状和/或材料有很大的可用的选择余地。特别地利用这样的粒子，只要粒子所经历的外部磁场被定向于相对磁性粒子的易磁化方向(易磁化轴)的特定角度范围中，那么就可以在磁性粒子成像的应用中提高信噪比。一般地，根据本发明，即在磁性粒子成像的上下文中，优选的是使用较大的粒子，因为它们潜在地具有更大可能的磁化强度，这又可以导致探测阶段更高的信噪比。然而，磁性粒子的尺寸受到限制，因为更大的粒子由于它们的磁矩而彼此吸？I,并且形成具有对>磁性粒子成像的方法不可见的或至少不那么可见的趋势的磁性粒子团蔟(cluster)。根据本发明，建议了优选地明确定义的其磁化的各向异性的一些小粒子，这些小粒子的作用就像核心区域中不同磁性材料的较大的磁性粒子一样。而且，根据本发明，优选的是，磁性粒子具有在大约lraT到大约lOmT的范围中的指定的磁化的各向异性，其中它们的磁化的各向异性的标准偏差小于lmT，优选地小于O.5mT,最优选地小于0.25mT。因此，可以有利地借助于本发明的磁性粒子来提供强的信号，因为所有的或至少重要部分的磁性粒子以相似的和有利的方式起作用。在本发明的另一个实施例中，优选的是，壳区域主要包括氧化铁材料，优选地包括铁氧体材料，非常优选地包括磁铁矿材料(Fe304)或》兹赤铁矿材料(Y-Fe203),和/或壳区域主要包括金属金(metallicGlod)材料或金属银(metallicSilver)材料。因此，可以在医疗应用中使用本发明的磁性粒子，因为可以通过提供壳区域来减少氧化和/或分解的可能性并降低毒性水平。根据本发明的优选实施例，磁性粒子进一步包括涂层区域，其至少部分地包围壳区域使得该涂层区域适于磁性粒子的环境。在本发明的上下文中，通过术语"磁性粒子的环境，，可以理解希望的应用中的磁性粒子的环境，即例如在血液和/或人体或动物体的另一种体液等等的内部。在涂层区域的一个可替代实施例中，涂层可以药用地(pharmaceutically)去除，其意义在于可以将^兹性粒子与环境屏蔽从而不会出现本领域公知的威胁生命的副作用。这是例如这样的情况可以例如在将示踪材料注入患者体内的位置处发现高浓度的磁性粒子。在另一个可替代实施例中，涂层具有生物相容性，即生物可降解的和/或生物稳定的，从而通过包括来自涂层或空间位阻中的粒子电荷的静电排斥的不同力的组合阻止了粒子团簇的形成。结果，在示踪材料制造、存储和使用期间保持了胶体的稳定性。在另一个可替代实施例中，可以有利地获得关于磁性粒子的环境的信息。特别地，例如可以提供涂层区域，从而使得如果超过了^f兹性粒子的环境中预定的温度，则涂层区域从粒子中移除。而且，可以提供涂层区域，使得可以在磁性粒子的环境中进行粘度测量。涂层区域的这些可替代实施例还可以累积地提供或至少部分累积地提供。作为涂层区域的可替代的实施例的其他实例，EP1738773Al，尤其是段落0009至0011在此引作参考。而且，根据本发明，优选的是，涂层区域包括至少一个靶向配体(targetingligand),其与氺全查范围(examinationarea)中的覃巴分子或多个耙分子反应，并且优选地，磁性粒子在结合到耙分子或多个靶分子之后具有减小的旋转移动性，其中所述至少一个靶向配体优选地为生物实体，特别是氨基酸或多肽或核酸，并且其中靶分子优选地为生物实体，特别是酶或核酸或抗体。因此，可以有利地特别地使磁性粒子适合于将从磁性粒子的环境中提取的信息。本发明进一步涉及将磁性粒子用于磁性粒子成像，即特别是以上述方法来使用。在本发明的上下文中提到的磁场强度还可以在Tesla中被指定。这是不正确的，因为Tesla是磁通量密度的单元。为了获得特定磁场强度，在每一种情况中指定的值仍然必须除以磁场常数jli。。根据下面结合通过实例示出本发明原理的附图的详细描述，本发明的这些和其他特性、特征和优点将变得清楚明白。仅仅为了实例的目的而给出了描述，并不限制本发明的范围。下面引用的参考图涉及附图。图1示出用于实施4艮据本发明的方法的配置(arrangement)。图2示出由这样的配置产生的场线图形的实例。图3示出作用区域中存在的磁性粒子放大视图。图4a和4b示出这样的粒子的磁化特性。具体实施例方式将结合特定实施例并参照特定附图来描述本发明，但是本发明不限于此而由权利要求限定。所描述的附图仅仅是示意性的且是非限制性的。在附图中，为了说明的目的，这些元件中的一些的尺寸可以被夸大并且可以不按比例绘制。在当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词(例如"一"、"该")的地方，除非另外特别说明，这包括多个该名词。而且，说明书中和权利要求书中的术语第一、第二、笫三等用于区分相似的元件并且不必用于描述序列顺序或日期顺序。应当理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且这里所描述的本发明的实施例能够以不同于这里示出的所描述顺序的其他顺序操作。而且，说明书和权利要求书中的术语顶部、底部、在...之上、在...之下等等用于描述的目的并且不必用于描述相对位置。应当理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且这里所描述的本发明的实施例能够以不同于这里示出的所描述方向的其他方向操作。应当注意，本说明书和权利要求书中使用的术语"包括"不应当被解释为局限于其后所列出的装置；它不排除其他元件或步骤。因此，表述"包括装置A和B的设备"的范围不应当被限于仅仅由部件A和B组成的设备。这意味着关于本发明，该设备的相关部件仅仅是A和B。在图1中，示出了借助于用于实施根据本发明的方法的配置10检查的任意对象。图1中的附图标记350表示安置在患者台(patienttable)上的对象(在这种情况下为生病的人或动物)，仅仅示出了其顶部。在应用根据本发明的方法之前，磁性粒子100(在图1中未示出)被布置在本发明的配置10的作用区300中。特别是在例如肿瘤的治疗和/或诊断治疗之前，例如借助于包括被注入到患者350体内或被患者350吞食的磁性粒子100的液体(未示出)将磁性粒子100定位在作用区域300中。配置10包括形成选择装置210的多个线圏，选择装置210的范围定义了也被称为检查区域300的作用区域300。例如，选择装置210包括第一对线圈210'、210"。在下面，第一对线圈210，、210"—起被称为选择装置210。优选地，在这种情况下使用直流电。选择装置210产生磁性选择场211，其通常是在图2中由场线表示的梯度磁场。它在选择装置210的线圈对的(例如垂直的)轴的方向上具有基本不变的梯度并且在该轴上的点中达到零值。从该无场点(在图2中未单独示出)幵始，磁性选择场211的场强随着离无场点的距离的增加在所有三个空间方向上增大。在由环绕无场点的虚线表示的第一子区301或区域301中，场强如此小以至于存在于该第一区301中的磁性粒子IOO的磁化没有饱和，而存在于第二子区302(在区域301之外)中的石兹性粒子100的i兹化处于饱和状态。在第二子区302中(即作用区域300除第一子区301之外的剩余部分中)，磁场强度足够强以使磁性粒子IOO处于饱和状态。通过改变作用区域300内的两个子区301、302的位置，作用区域300中的(总的)磁化强度发生改变。通过测量作用区域300中的磁化强度或由该磁化强度影响的物理参数，可以获得关于磁性粒子IOO的空间分布和/或关于作用区域中的磁性粒子的物理、化学或生物环境的信息。当另一个磁场(在下面被称作磁性驱动场221(图1))叠加在作用区域300中的^f兹性选择区域210(或梯度^f兹场210)上时，第一子区301相对于第二子区302改变。当叠加的磁性驱动场221可随时间改变时，第一子区301的位置相应地随时间和空间改变。有利地是，接收或探测来自位于第一子区301中磁性粒子100的处于不同于》兹性驱动场221变化的频带的另一个频带(变化到更高的频率)中的信号。这是可能的，因为磁性驱动场221频率的更高的谐波的频率分量由于作用区域300中的磁性粒子100的磁化强度的改变而出现，而所述磁化强度的改变是由磁化特性的非线性造成的，即归因于饱和效应。为了针对任意给定的空间方向产生磁性驱动场221,提供例如三个驱动线圏对，即第一驱动线圈对220，、第二驱动线圈对220，，和第三驱动线圈对220，，，，在下面这三个驱动线圏对一起被称为驱动装置220。磁性驱动场221的分量可以由于驱动线圏对220，、220"、220，"而例如在它们的方向上变化。配置10进一步包括仅在图1中示意性示出的接收装置230。该接收装置230通常包括能够探测由作用区域300中的》兹性粒子100的》兹化图形感生的信号。这样的配置和这样的探测磁性粒子的方法可以通过在此引作参考的DE10151778获知。图3示意性示出与根据本发明的方法一起使用的本发明的磁性粒子100的实例。石兹性粒子100包括也构成了石兹性粒子100的核心区域101的单畴磁性材料101。提供了核心区域101的磁性材料，例如铁磁类型的并且具有相对较高饱和磁化强度的磁性材料。根据本发明，具有相对较高饱和磁化强度的金属材料(或硬磁性材料)被用作磁性粒子100的核心区域101中的磁性材料。这样的磁性材料的实例包括以下物质-所谓的bcc-铁(bcc-Fe),其具有大约220emu/g的饱和磁化强度，-所谓的fcc-钴(fee-Co),其具有大约170emu/g的饱和磁化强度，-Fe5。C。5。，其具有大约240emu/g饱和磁化强度，-Ni、Fe和Co的其他合金，进一步包括具有诸如Mn、Cu、Cr、Pt、Ba、Gd、Ho、Sm等等之类的非磁性元素的合金，例如FePt合金。通过使用这样的材料，可以提高信噪比，这归因于每单位体积的更高的磁矩。因此，根据本发明可以有利地减少磁性粒子100的核心区域101的尺寸并且因此减少了磁性粒子100的整个尺寸。这提供了调节磁性粒子100的动态响应的一种方法，即要么表示出尼尔特性(N6elbehaviour)要么表示出布朗特性(Brownianbehavior)。这样的粒子100的磁化饱和所需的磁性选择场211的磁场强度取决于各种参数，例如粒子100的直径、使用的磁性材料101和其他参数。根据本发明，优选的是，磁性粒子100是磁各向异性的(由磁性粒子100的椭圆形状指示)，即它们具有其磁化的各向异性。例如可以借助于形状各向异性和/或借助于晶体各向异性和/或借助于感生各向异性和/或借助于表面各向异性来提供这样的各向异性。磁性粒子100包括易磁化的方向，也被称为易磁化轴105。磁性驱动场220在第一子区301的位置处产生对应于；兹性粒子100经历的外部^f兹场的方向的^f兹性驱动向量(vector)。如果具有其磁化各向异性的单畴磁性粒子暴露于外部磁场，则磁性粒子的响应取决于该》兹场相对于易i兹化方向(易磁化轴)的方向。在图3所示的实例中，借助于磁性粒子100的核心区域101的形状各向异性来提供磁性粒子100的各向异性。根据本发明，核心区域101的磁性材料借助于保护核心区域101的磁性材料101不受化学和/或物理侵蚀环境影响的壳区域103中的材料覆盖，所述化学和/或物理侵蚀环境例如(例如血液中或胃中的)酸或10氧化剂。作为壳区域103中的材料的实例，给出了氧化铁和/或贵(惰性)金属。壳区域103的这些材料可以提供来覆盖核心区域101的磁性材料。因此，大体上均质材料的单个层是可能的。可替代地，壳区域103内的不同层是可能的(在图3中未示出)。惰性(贵)金属的实例包括金(Au)和/或银(Ag)。根据本发明的优选实施例，磁性粒子100还包括涂层区域104,其至少部分地包围磁性粒子100的壳区域103。特别地提供涂层区域104以便例如借助于影响磁性粒子100的旋转的和/或平移的运动来提供磁性粒子100与它们的环境的限定的相互作用。特别地，可以提供与靶分子或多个靶分子反应的一个官能团或多个官能团。可以使用官能团与靶分子的结合即以便减少磁性粒子100的旋转的和/或平移的运动。该官能团可以选自生物实体，如氨基酸或多种氨基酸、多肽、核酸。耙分子可以选自生物实体如酶、核酸、抗体等等。图4a和4b示出了-兹化特性，即一部分^f兹性粒子100(在图4a和4b中未示出)的》兹化强度M作为在该部分^f兹性粒子IOO的位置处的场强H的函数的变化。图中显示，磁化强度M在超过场强+H。和低于场强-Hc处不再发生变化，这意味着包括饱和的磁化强度。磁化强度M在值+H。和-H。之间不是饱和的。图4a示出在一部分^f兹性粒子100上的正弦》兹场H(t)的效应，其中所得的正弦磁场H(t)(即，"由磁性粒子100所见的")的绝对值低于使磁性粒子IOO饱和所需的磁场强度，即在没有其他磁场是有效的情况下。磁性粒子100的磁化强度以磁场H(t)的频率的节奏在其饱和值之间往复。磁化强度随时间的最终变化可以通过图4a的右侧的参考(reference)M(t)表示。图中显示磁化强度也周期性变化，并且磁性粒子100的磁化强度周期性地反向。曲线中央的线的虚线部分表示作为正弦磁场H(t)的场强的函数的磁化强度M(t)的大致平均的变化。当偏离该中央线时，当磁场H从-Hc增加到+H。时磁化强度向右轻微延伸，而当磁场H从+H。减小到-H。时磁化强度向左轻微延伸。图4b示出正弦^f兹场H(t)的效应，其上叠加了另一个,兹场&(具有相对于正弦磁场H(t)的频率较小的频率)。因为磁化强度处于饱和状态，所以它实际上没有受到正弦磁场H(t)的影响。磁化强度M(t)在该范围内在时间上保持不变。因此，磁场H(t)不会导致磁化状态的变化。权利要求1.一种用于影响和/或探测作用区域(300)中的磁性粒子(100)的方法，其中该方法包括步骤-将磁性粒子(100)引入到作用区域(300)中，-产生具有其磁场强度的空间图形的磁性选择场(211)，使得在作用区域(300)中形成具有低磁场强度的第一子区(301)和具有高磁场强度的第二子区(302)-借助于磁性驱动场(221)来改变所述作用区域(300)中的这两个子区(301，302)的空间位置，使得所述磁性粒子(100)的磁化强度局部地改变，-获取取决于所述作用区域(300)中的磁化强度的信号，该磁化强度受到第一子区和第二子区(301，302)的空间位置的变化的影响，其中所述磁性粒子(100)包括核心区域(101)和壳区域(103)，所述核心区域(101)包括磁性材料，其中所述核心区域(101)的磁性材料被提供为相对较高饱和磁化强度的主要金属材料，其中所述壳区域(103)主要包括金属氧化物材料和/或贵金属材料。2.包括核心区域(101)和壳区域(103)的磁性粒子(100)，所述核心区域(101)包括磁性材料，其中所述核心区域(101)的磁性材料被提供为相对较高饱和磁化强度的主要金属材料，其中所述壳区域(103)主要包括金属氧化物材料和/或贵金属材料。3.根据权利要求2的磁性粒子(100),其中所述磁性粒子(100)被提供为单畴磁性粒子(100)。4.根据权利要求2的磁性粒子(100),其中所述核心区域(101)的磁性材料的饱和磁化强度至少为大约100emu/g(AmVkg),优选地至少为120emu/g(Am7kg)，非常优选地至少为150emu/g(AmVkg)。5.根据权利要求2的磁性粒子(100)，其中所述核心区域(101)的磁性材料具有磁化的各向异性。6.根据权利要求5的磁性粒子(100),其中所述磁化的各向异性被提供为在大约lmT到大约10mT范围中，优选地为大约3mT到大约5mT的范围中。7.根据权利要求5的磁性粒子(100)，其具有指定的处于大约lmT到大约10mT的范围中的磁化的各向异性，其中所述磁化的各向异性的标准偏差小于lmT,优选地小于0.5mT，最优选地小于0.25mT。8.根据权利要求2的磁性粒子(100),其中所述壳区域(103)主要包括氧化铁材料，优选地包括铁氧体材料，非常优选地包括磁铁矿材料(Fe304)或磁赤铁矿材料(y-Fe203)。9.根据权利要求2的磁性粒子(100),其中所述壳区域(103)主要包括金属金材料或金属银材料。10.根据权利要求2的磁性粒子(100),其中所述磁性粒子(100)进一步包括至少部分地包围所述壳区域(103)的涂层区域(104),使得该涂层区域(104)适合于所述磁性粒子(100)的环境。11.根据权利要求10的磁性粒子(100),其中所述涂层区域(104)包括与检查范围中的耙分子或多个靶分子反应的至少一个靶向配体。12.根据权利要求11的磁性粒子(100)，其中所述磁性粒子(100)在结合到所述革巴分子或多个靶分子之后具有减小的旋转移动性，其中所述至少一个靶向配体优选地为生物实体，特别是氨基酸或多肽或核酸，并且其中所述耙分子优选地为生物实体，特别是酶或核酸或抗体。13.根据权利要求2的磁性粒子(100)用于磁性粒子成像的使用。全文摘要公开了一种用于影响和/或探测在作用区域中的磁性粒子的方法、磁性粒子和磁性粒子的使用，该方法包括以下步骤将磁性粒子引入作用区域；产生具有其磁场强度的空间图形磁性选择场从而使得在作用区域中形成具有较低磁场强度的第一子区和具有较高磁场强度的第二子区；通过磁性驱动场来改变作用区域中的这两个子区的空间位置，从而使得磁性粒子的磁化强度局部改变；获取取决于作用区域中的磁化强度，该磁化强度受到第一子区和第二子区的空间位置方面的变化的影响，其中该磁性粒子包括核心区域和壳区域，所述核心区域包括磁性材料，其中该核心区域的磁性材料被提供为相对较高饱和磁化强度的主要金属材料，其中所述壳区域主要包括金属氧化物或贵金属材料。文档编号H01F1/00GK101600389SQ200880003168公开日2009年12月9日申请日期2008年1月18日优先权日2007年1月24日发明者D·马科夫,H·M·B·博夫申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司