用于治疗心血管疾病固体制剂的包衣技术的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体的，本发明涉及用于治疗心血管疾病固体制剂的 包衣技术，包括包衣处方及包衣工艺。
【背景技术】
[0002] 随着我国国民生活水平的提高，中国心血管病患病率今年处于持续上升阶段，据 2014年心血管病报告，目前全国有心血管疾病患者约2. 9亿，其中高血压2. 7亿，脑卒中至 少700万，心肌梗死250万，心力衰竭450万，肺心病500万，风心病250万，先心病200万， 每5个成年人中即有1人患有心血管疾病。由以上数据可以看出高血压、脑卒中及心肌梗 死患者在心血管疾病患者中占比最大。
[0003] 氯吡格雷（又称右旋氯吡格雷，CAS : 113665-84-2)，分子式：C16H16C1N02S，是临床 口服抗凝血用药，具有诱导性的血小板凝集抑制作用，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻 塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。氯吡 格雷临床以硫酸盐形式给药，目前市场上氯吡格雷的制剂产品主要有波利维（Plavix)和 深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。
[0004]阿利沙坦酯（CAS :947331-05-7)，化学名：2_ 丁基-4-氯-1-[2' -(1H-四 唑-5-基）-1，1' -联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基）-羰氧基]-甲酯，是临 床抗高血压药，具有血管紧张素II受体拮抗作用，阿利沙坦酯是由深圳信立泰药业股份有 限公司上市的1. 1类新药，商品名：信立坦，与同类型其他降压产品（如氯沙坦）相比，阿利 沙坦酯具有毒性小、降压效果优等特点。
[0005] 硫酸氢氯吡格雷和阿利沙坦酯均以口服给药为主要给药形式，其常见的剂型在去 除包衣后均为白色或类白色。
[0006]
[0007] 药物的稳定性是制剂领域需要解决的重要问题之一，在储存过程中，由于制剂质 量发生变化，从制剂外观方面可能体现为颜色的变化进而影响临床用药。具体的，对于硫酸 氢氯吡格雷和阿利沙坦酯，其制剂暴露在高温高湿环境下时均存在不同程度的制剂质量变 化和/或变色现象。在药物制剂领域，解决以上技术问题的技术手段多样，如调整制剂处 方、内外包装、包衣处方工艺等等，其中改进包衣处方工艺是一种行之有效的解决方案。现 有技术多采用单一的羟丙甲纤维素或市售包衣材料进行包衣，如欧巴代（Opadry)等，其组 成多为：单一的羟丙甲纤维素、二氧化钛、乳糖等等，而且市售的包衣材料配方固定，难以做 到根据产品特点进行调整。
[0008] 因此，寻找一种同时适用于硫酸氢氯吡格雷和阿利沙坦酯包衣处方及对应的包衣 工艺，使得所得硫酸氢氯吡格雷和阿利沙坦酯制剂在极端环境下（如高温高湿环境）依然 保持稳定，是现有技术未解决的技术问题。
【发明内容】
[0009] 本发明的第一个目的在于提供同时适用于硫酸氢氯吡格雷或阿利沙坦酯的包衣 处方，该处方具有较现有技术具有更好的隔离效果，使得制剂在极端环境下（如高温高湿 环境）亦可保持稳定，进而使得制剂在常规储存条件下可以实现更长时间的保存，有利于 延长产品有效期。
[0010] 本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现：
[0011] 一种用于硫酸氢氯吡格雷或阿利沙坦酯固体制剂的包衣处方，包含羟丙甲纤维 素I和羟丙甲纤维素II，其特征在于所述羟丙甲纤维素I与羟丙甲纤维素II的质量比为 1:1 ~5〇
[0012] 所述羟丙甲纤维素I为粘度为30~60mPa. s的羟丙甲纤维素，所述羟丙甲纤维素 II为粘度为2. 2~10mPa. s的羟丙甲纤维素。
[0013] 对于硫酸氢氯吡格雷及阿利沙坦酯产品，其包衣膜需要有较好的隔离效果及防潮 性，还要满足一定的粘附性和韧性，市售包衣材料多为固定处方，如欧巴代（Opadry)等，其 处方通常包含成膜材料（如羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯醇等）、增塑剂（如聚乙二 醇6000,柠檬酸三乙酯等）、抗粘剂（如滑石粉）、遮光剂（如二氧化钛）等，市售的制剂包 衣材料由于粘附性、韧性、隔离效果等性质中至少一项不符合要求，使得其并不能满足硫酸 氢氯吡格雷及阿利沙坦酯产品更高的质量储存需求。具体的，由于硫酸氢氯吡格雷及阿利 沙坦酯制剂片芯处方中均含有较多崩解剂，使得片剂具有较强吸潮性能，当采用常规薄膜 包衣处方包衣时，由于衣膜隔离效果的限制，所得产品易受极端储存条件影响而变质，表现 为片剂在除去包装后在高湿（RH92. 5% )条件下放置一段时间后，包衣膜通常会出现开裂； 而在高温高湿条件下（RH75%，40°C )放置一段时间后，包衣膜开通常裂后片芯表面变黄， 即便采用增加包衣厚度或采用多层包衣工艺均无法解决该技术问题。
[0014] 研究发现采用不同粘度的羟丙甲纤维素混合物包衣处方可以解决通过包衣手段 进一步延长硫酸氢氯吡格雷及阿利沙坦酯制剂在极端环境下稳定储存的技术问题。具体 的，所述用于硫酸氢氯吡格雷或阿利沙坦酯固体制剂的包衣处方，该处方包含高粘度的羟 丙甲纤维素I和低粘度的羟丙甲纤维素II，其特征在于所述羟丙甲纤维素I与羟丙甲纤维 素II的质量比为1:1~5,其中，羟丙甲纤维素I为粘度为30~60mPa. S的羟丙甲纤维素， 所述羟丙甲纤维素II为粘度为2. 2~10mPa. s的羟丙甲纤维素。具体的，相同条件下高粘 度羟丙甲纤维素所形成包衣膜的致密性及衣膜强度均优于低粘度羟丙甲纤维素，但高粘度 羟丙甲纤维素包衣膜会使制剂溶出度降低，其包衣效率也不佳；而低粘度羟丙甲纤维素则 可配成较高浓度溶液，进而提高包衣效率，但低粘度羟丙甲纤维素通常衣膜强度不佳，在极 端储存条件下无法实现较好的隔离效果；研究发现，当采用特定粘度范围和特定比例的高 粘度的羟丙甲纤维素I和低粘度的羟丙甲纤维素II混合所得的混合包衣材料，可以兼顾高 粘度羟丙甲纤维素和低粘度的羟丙甲纤维素的优点，包衣处方适用于硫酸氢氯吡格雷和阿 利沙坦酯制剂产品的包衣。所述羟丙甲纤维素I采用市售的粘度在30~60mPa. s的羟丙甲 纤维素即可，如HPMC 60RT50、HPMC E50等，所述羟丙甲纤维素II采用市售的粘度在2. 2~ 10mPa. s的羟丙甲纤维素即可，如HPMC 606、HPMC E5、HPMC E6、HPMC VLV等，如无特别说 明，本发明所述粘度指代将待测物制备成水溶液检测得到，所述粘度的检测均为采用旋转 式粘度计，采用中国药典（2010版）附录VI G第二法检测得到（具体方法记载于中国药典 2010版第二部关于羟丙甲纤维素的质量标准）。发明人通过大量实验发现，当特定粘度范 围内的高粘度羟丙甲纤维素I和低粘度羟丙甲纤维素II混合使用，并保证在一定比例范围 内时，所得混合的羟丙甲纤维素能在保证包衣效率的同时，对制剂溶出度几无影响，并在极 端储存条件下依然可以实现较好的隔离效果。优选的，所述羟丙甲纤维素I与羟丙甲纤维 素II的质量比为1:2~4。
[0015] 所述包衣处方可以进一步含有遮光剂，所述遮光剂为本领域常见的遮光剂，如二 氧化钛、氧化锌、氧化铁等，所述遮光剂的用量遵从本领域惯用的用量，优选的，所述遮光剂 的用量与羟丙甲纤维素I的质量比为1~2:1。
[0016] 前述包衣处方已经可以解决提高硫酸氢氯吡格雷及阿利沙坦酯制剂在极端条件 下储存质量的技术问题，但是为了进一步优化技术方案，所述包衣处方还可以进一步含有 增塑剂、抗粘剂等辅料，所述增塑剂为本领域常用的增塑剂，如聚乙二醇6000,柠檬酸三乙 酯等，所述增塑剂的用量遵从本领域惯用的用量，优选的，所述增塑剂的用量与羟丙甲纤维 素I的质量比为〇. 1~〇. 5:1 ;所述抗粘剂为本领域常用的抗粘剂，如滑石粉等，所述抗粘 剂的用量遵从本领域惯用的用量。
[0017] 本发明的一个优选的技术方案，所述处方如下：
[0018]
[0019] 本发明的一个优选的技术方案，所述处方如下：
[0020]
[0021]
[0022] 本发明的一个优选的技术方案，所述处方如下：
[0023]
[0024] 本发明所述的包衣处方用于所有现有技术的硫酸氢氯吡格雷和阿利沙坦酯片芯 中均可以达到提高硫酸氢氯吡格雷及阿利沙坦酯制剂在极端条件下储存质量的技术效 果，优选的，本发明所述的包衣处方可用于专利CN200610063151. 7、CN200710129305. 2、 CN201010579305. 4、CN201010543097. 2、CN201410324788. 1 等公开的处方工艺制备得到的 硫酸氢氯吡格雷片芯，以及专利CN200880001668. 0等公开的处方工艺制备得到的阿利沙 坦酯片芯中。所述硫酸氢氯吡格雷和阿利沙坦酯的片芯可为常见的临床使用规格，具体的， 所述硫酸氢氯吡格雷的片芯可为25mg、75mg、300mg等规格，所述阿利沙坦酯的片芯可为 80mg、240mg 等规格。
[0025] 本发明的第二个目的在于提供一种包衣工艺，所述包衣工艺在硫酸氢氯吡格雷或 阿利沙坦酯制剂中使用，有利于辅助、配合前述包衣处方实现包衣效果，并解决提高硫酸氢 氯吡格雷及阿利沙坦酯制剂在极端条件下储存质量的技术问题。
[0026] 所述工艺的上述有益效果通过以下技术方案实现：
[0027] 一种包衣工艺，所述包衣工艺包含如下步骤：
[0028] 1、将除