0目硅胶柱色谱，以正己烷和乙酸乙酯的等体积混合物做淋洗液，洗脱液浓缩后，从 而得到为黄色固体的上式（I)化合物，产率为87. 6%。
[0101] 熔点：127-129。(：；
[0102] 核磁共振=1H NMR(CDC13, 500MHz) : S 9. 32 (s, 1H)，8. 49 (d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 94 (d, J = 8. 6Hz, 1H), 7. 67-7. 69 (m, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 33 (d, J = 8. 0Hz, 2H) ,2. 52(s, 3H), 2. 44(s, 3H) 〇
[0103] 由上述实施例1-8可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以苄醇、邻氨基苄醇 化合物和硫酸铵作为反应物，在特定的催化体系、氧化剂、碱和有机溶剂存在下，实现了全 新底物的高效合成，以高产率得到通式（I)的芳基取代喹唑啉化合物，在有机合成领域具 有良好的应用前景和工业化生产潜力。
[0104] 实施例9-18 :催化剂的影响
[0105] 除将催化体系中的CuO替换为如下的铜化合物外，其它操作均不变，以与实施例 1-8相同的方式而分别实施了实施例9-18,所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物 的产率如下表所示。
[0106]
[0107] 由上表可看出，当使用其它铜化合物时，同样能够得到相应产物，但产率要显著低 于CuO时的产率，因此，作为催化剂组分之一的铜化合物最优选为CuO。
[0108] 实施例19-28 :氧化剂的影响
[0109] 除将其中的氧化剂硝酸铈铵替换为如下的氧化剂外，其它操作均不变，以与实施 例1-8相同的方式而分别实施了实施例19-28,所使用氧化剂、实施例对应关系和相应产物 的产率如下表所示。
[0112] "NR"表示未检测出，"一"表示不存在。
[0113] 由上表可看出，氧化剂对最终的反应结构有着显著的影响，其中只有硝酸铈铵才 能取得本发明的优异效果，其它氧化剂均导致产率有显著降低，甚至不能发生反应；而当不 存在氧化剂时，则反应几乎不能进行。
[0114] 实施例29-38 :碱的影响
[0115] 除将其中的碱由NaOH替换为如下的碱外，其它操作均不变，以与实施例1-8相同 的方式而分别实施了实施例29-38,所使用碱、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所 不。
[0116]
[0117] "NR"表示未检出。
[0118] 由上表可看出，碱的种类同样对于最终的产物产率有显著的影响，其中，NaOH具有 最好的效果，即便是与NaOH非常类似的KOH、LiOH，其产率也有着显著的降低，而匪I或叔 丁醇锂甚至不能反应或几乎不能反应。
[0119] 实施例39-45 :胺源化合物的影响
[0120] 除将其中的胺源化合物由硫酸铵替换为如下的胺源化合物外，其它操作均不变， 以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例39-45,所使用胺源化合物、实施例对应关 系和相应产物的产率如下表所示。
[0121]
[0122] "一"表示不存在，"NR"表示未检测出。
[0123] 由上表可看出，胺源化合物中，硫酸具有最好的效果，而其它胺源化合物均导致产 物有显著降低，甚至当为硝酸铈铵（也证明了硝酸铈铵只能作为氧化剂来使用，而取法提 供最终产物中的N原子）、硝酸铵或者不存在时，反应无法进行。
[0124] 实施例46-55 :有机配体的影响
[0125] 除将其中的有机配体由Ll替换为如下的有机配体外，其它操作均不变，以与实施 例1-8相同的方式而分别实施了实施例46-55,所使用有机配体、实施例对应关系和相应产 物的产率如下表所示。
[0126]
[0127] "一"表示不存在，"NR"表示未检测出。
[0128] 由上表可看出，在有机配体中，Ll具有最好的效果，其它配体均导致产率有显著降 低。而当不使用有机配体时，反应无法进行。
[0129] 实施例56-62 :有机溶剂的影响
[0130] 除将其中的有机溶剂由乙腈替换为如下的有机溶剂外，其它操作均不变，以与实 施例1-7相同的方式而分别实施了实施例56-62,所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应 产物的产率如下表所示。
[0131]
[0132] 由上表可看出，作为有机溶剂，乙腈具有最好的反应效果，其它有机溶剂均导致产 物有显著的降低。
[0133] 实施例63-78 :反应温度的影响
[0134] 除分别将两段式反应温度修改为均在30°C下搅拌反应为原来30°C和80°C下的两 段式反应的总时间外，或者除分别将两段式反应温度修改为均在80°C下搅拌反应为原来 30°C和80°C下的两段式反应的总时间外，其它操作均不变，以与实施例1-8相同的方式而 分别实施了实施例63-78,反应温度、实施例对应关系和相应产物的产率如下表所示。
[0137] 由此可见，反应的温度控制对于结果有着显著的影响，当采用单一温度时，产率有 显著的降低，尤其是在30°C时，产率急剧降低。另一方面，当单独使用80°C作为反应温度 时，产率同样有着明显的降低。而当采用本发明的先在30°C下反应一段时间，后再在80°C 下反应一段时间的两段式反应时，产率有着显著的提高，取得了优异的技术效果。
[0138] 综上所述，由上述所有实施例可明确看出，本发明提供了一种含氮杂环药物中间 体的全新合成方法，所述方法使用全新的反应底物，并通过复合催化体系、氧化剂、碱和有 机溶剂的综合选择与协同，以及通过反应温度的两段式控制，从而得到了目的产物，是芳基 取代喹唑啉化合物的全新合成方法，为其制备提供了新的合成路线，具有良好的研究价值 和工业应用前景。
[0139] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（I)所示含氮杂环药物中间体的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中 和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)的混合 物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，下式（II)化合物、下式（III)化合物和胺源化 合物先在25-35°C下搅拌反应10-14小时，再升高温度在75-85°C下搅拌反应22-26小时， 从而得到所述式（I)化合物；其中R1选自H、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、卤素、卤代C ^C6烷基、卤代C ^C6烷氧基或硝 基； R2选自IC1-C6烷基或卤素； η为1-5的整数。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述铜化合物为无机铜化合物、有机铜 化合物或两者的混合物；所述无机铜化合物非限定性地例如可为CuBr、CuI、CuCl、Cu、CuO、 CuCl2XuBr2等中的任意一种或多种；所述有机铜化合物非限定性地例如可为CuCN、CuSCN、 乙酰丙酮铜[Cu(acac) 2]、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]等中的任意一种或多种；所述铜化合物 最优选为CuO。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式Ll-LlO中的 任意一种，最优选为Ll。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为叔丁基过氧 化氢（TBHP)、苯醌、Fe2O 3、乙酸铁、FeBr3、FeCl3、硝酸铈铵、Ce(0Ac)3、Ce(SO 4)2 · 4H20 或 CeCl · 7H20中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碱金属的氢氧化 物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的磷酸盐或有机碱，非限定性地例如可为 K2C03、Cs2C03、NaOH、KOH、Na 3P04、LiOH、叔丁醇钾、NaHC03、N-甲基咪唑（NMI)、叔丁醇锂、 DABCO (1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷）中的任意一种，最优选为NaOH。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述胺源化合物为无机胺或 有机胺，例如可为氯化铵、氨水、乙酸铵、硫酸铵、草酸铵、硝酸铵或硝酸铈铵中的任意一种， 最优选为硫酸铵。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与式 (ΠΙ)化合物的摩尔比为1:1. 5-3。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与胺源化 合物的摩尔比为1:2-3。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与铜化合 物的摩尔比、所述式（II)化合物与有机配体的摩尔比以及所述式（II)化合物与TEMPO的 摩尔比均为1:0. 1-0. 3。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与氧化 剂的摩尔比为1:0. 05-0. 15。
【专利摘要】本发明提供一种式(I)所示的含氮杂环药物中间体的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中和氧气氛围下，以铜化合物、有机配体和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)的混合物作为复合催化体系，于氧化剂和碱存在下，下式(II)化合物、下式(III)化合物和胺源化合物先在25-35℃下搅拌反应10-14小时，再升高温度在75-85℃下搅拌反应22-26小时，从而得到所述式(I)化合物；该方法使用全新反应底物，通过复合催化体系、氧化剂、碱和有机溶剂的综合选择与协同，以及通过反应温度的两段式控制，从而得到了目的产物，具有良好的研究价值和工业应用前景。
【IPC分类】C07D239/74
【公开号】CN105175347
【申请号】
【发明人】王志翊, 陈婵, 王志斌, 翁杰, 王贤亲, 马建设, 陈大庆
【申请人】温州医科大学附属第二医院, 温州医科大学附属第一医院, 温州医科大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月25日