一种合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的新方法。
【背景技术】
[0002] (E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙 烯醛是合成临床降血脂药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体。针对该中间体，现有技术中已经 公开了多种合成方法。
[0003] 例如，中国专利申请CN100351240A公开了一种利用witting反应的合成方法，反 应式如下所示：
[0005] 中国专利申请CN200710024034公开了一种如下所示的制备工艺：
[0007] 又如，国际专利申请W02006100689A1公开了如下的合成路线：
[0009] 国际专利申请W02010038124A1公开了一种利用Vilsmeier试剂进行反应的方法， 反应式如下所示：
[0010]
[0011] 国际专利申请TO2011154015A1公开了一种合成工艺：
[0013] 然而，这些现有工艺或多或少存在着诸如成本高、副产物多、后处理繁琐、收率低 等问题，不利于大规模工业化生产的进行。
【发明内容】
[0014] 针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种合成（E)-3-[4_(4-氟苯 基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的新方法。该方法工艺 简便，成本低，副产物生成少，后处理简单且易于操作，反应收率显著提高，更为适合大规模 工业化生产。
[0015] 为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案。
[0016] -种合成（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧 啶-5-基]丙烯醛的方法，包括以下步骤：
[0017] a)式VI化合物与卤代试剂反应生成式V化合物；
[0018] b)式V化合物与膦试剂R3P反应生成磷叶立德，即式IV化合物；
[0019] c)式IV所示的磷叶立德与式III化合物反应生成式II化合物；
[0020] d)式II化合物水解生成式I所示产物；
[0021] 反应式如下所示：
[0022]
[0023] 其中，X表示卤素，例如Cl、Br或I ;R选自苯基、对氯苯基或丁基；R'和R"各自独 立地选自C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等。
[0024] 作为优选技术方案，步骤a)中，式VI化合物与卤代试剂的反应在有机溶剂中进 行。对有机溶剂的种类没有特定限制，那些能够溶解反应试剂且不参与反应的常规溶剂即 可，如二氯甲烷、三氯化碳等。所述的卤代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化 磷、三溴化磷等。优选地，反应体系中式VI化合物与卤代试剂的摩尔比为1 :1_20。
[0025] 步骤b)中，式V化合物与膦试剂在有机溶剂中于50_120°C反应，生成式IV所示的 磷叶立德。其中，所述的膦试剂优选是三苯基膦。所述的有机溶剂选自非质子溶剂，如THF、 01^、01^0、醚、甲苯、二氯甲烷等。膦试剂与式￥化合物的摩尔比为1-3:1。
[0026] 步骤c)中，式IV所示的磷叶立德与式III化合物在有机溶剂和水的混合体系中， 在碱作用下反应生成式II化合物。其中，磷叶立德与式III化合物的摩尔比为1 :1_1〇,优 选为I :1-3 ;磷叶立德与碱的摩尔比为1 优选为1 :1_3。所述的碱选自碳酸钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。所述的有机溶剂选自甲苯、氯仿、环己烷、庚烷、乙腈、四氢呋喃、 二噁烷或乙酸乙酯等常规溶剂。该步反应在0-40°C下进行。
[0027] 步骤d)中，式II化合物溶于有机溶剂中，在酸性条件下水解。所述的酸可以是盐 酸、硫酸等，所述的有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃等。
[0028] 相对于现有技术，本发明用于制备（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲 基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的 催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为 适合大规模工业化生产。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合具体实施例以对本发明做进一步详细说明，但不应将其理解为对本发明 保护?Ei围的限制。
[0030] 实施例1
[0031]步骤a:
[0032]
[0033] 将100g式VI化合物溶于500mL二氯甲烷中，室温搅拌状态下缓慢滴加氯化亚砜 35. 3g，滴完后保持室温反应1小时，TLC监控反应完全，减压浓缩除去溶剂，得到具有V-I所 示结构的白色固体粉末l〇5g，收率100%。
[0034] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0035] 1H (400MHz，CDCl3) : S 8. 10-8. 19 (2H，d，Ph-H)，7. 52 (2H，d，Ph-H)，4. 65 (1H，s ，-CH2Cl)，3. 48 (1H，m，-CH (CH3) 2)，3. 24 (3H，s，-S ( = 0) CH3)，2. 84 (3H，s，-SO2CH3)，I. 29 (6H ,d).
[0036] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 372. I.
[0037]步骤 b:
[0038]
[0039] 将100g式V-I化合物溶于500mL甲苯中，加入74g三苯基膦，加热至60°C反应24 小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，得到162g具有式IV-I所示结构的白色固 体粉末，收率95%。
[0040] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0041]1H NMR (400MHz，CDCl3) : S 8. 10-8. 17 (2H，d，Ph-H)，7. 57 (9H，m，Ph-H)，7. 25 (6H，m， Ph-H)，3. 48 (1H，m，-CH (CH3) 2)，3. 24 (3H，s，-S ( = 0) CH3)，2. 84 (3H，s，-SO2CH3)，I. 29 (6H，d)?
[0042] MS (ESI) m/z : (M+H) = 598. 2.
[0043]步骤 c:
[0044]
[0045] 将式IV-I化合物100g溶于400mL氯仿中，加入400mL水，加入碳酸钠40g和式 III-I所示的乙二醛二甲基缩醛（含量60%的水溶液，82g)，室温（约25°C)搅拌反应24 小时，TLC显示反应完全，分液，水相用氯仿萃取，有机相合并，减压浓缩后经过柱层析分 离，得到具有如式II-I所示结构的白色固体56. 8g，收率85. 0%。
[0046] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0047] 1HNMR(400MHz,CDCl3) : 8 7. 03-7. 46 (4H,m,-C6H4) , 6. 62 (1H,s,-CH= CH-), 6. 25 (1H,s,-CH=CH-), 4. 88 (1H,s,-CH(OCH3) 2), 3. 24 (6H,s, -OCH3), 3. 12 (1H,m), 2. 8 4 (3H,s,