-SO2CH3), 2. 47 (3H,s),L29 (6H,d).
[0048] MS(ESI)m/z ： (M+H) = 424. 1.
[0049]步骤d:
[0050]
[0051] 将式II-I化合物4. 23g溶于50mL四氢呋喃中，降温至10°C，缓慢向其中加入10% 的盐酸水溶液80mL，搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠 溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸馏得到油状物，所得油状物用硅 胶柱纯化得到式I化合物3. 5g，收率为92. 8%。
[0052] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0053] 1HNMR(400MHz，CDCl3) :S9. 58 (1H，-CH0)，7. 57 (2H，dd，Ar-H)，7. 52 (1H，d，-CH= CHCHO), 7. 12 (2H,t,Ar-H), 6. 18 (1H,dd, =CHCHO), 3. 57 (3H,s, -SO2CH3), 3. 5 (3H,s, -NCH3), 3. 33-3. 4 (1H,m,-CH(CH3) 2)，I. 29 (6H,d,-CH(CH3) 2)。
[0054] MS(ESI)m/z： (M+H) = 378. 1.
[0055] 实施例2
[0056]步骤a:
[0057]
[0058] 将50g式VI化合物溶于300mL二氯甲烷中，氮气保护下，冰浴下缓慢滴加三溴化 磷14. 8mL，滴完后保持室温反应1小时，TLC监控反应完全，加入200mL饱和食盐水洗涤，有 机相利用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得具有如式V-2所示结构的白色固体粉末 57. 8g，收率 98. 3%。
[0059] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0060] 1H (400MHz，CDCl3) : S 8. 10-8. 19 (2H，d，Ph-H)，7. 52 (2H，d，Ph-H)，4. 53 (1H，s ，-CH2Br)，3. 48 (1H，m，-CH (CH3) 2)，3. 24 (3H，s，-S ( = 0) CH3)，2. 84 (3H，s，-SO2CH3)，I. 29 (6H ,d).
[0061] MS(ESI)m/z：(M+H) = 416. I.
[0062]步骤b:
[0063]
[0064] 将100g式V-2化合物溶于500mL甲苯中，加入61g三苯基膦，加热至60°C反应24 小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，得到155g具有式IV-2所示结构的白色固 体粉末，摩尔收率96%。
[0065] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0066] 1HNMR(400MHz，CDCl3) :S8. 10-8. 17 (2H，d，Ph-H)，7. 57 (9H，m，Ph-H)，7. 25 (6H，m， Ph-H)，3. 48 (1H，m，-CH(CH3) 2)，3. 24 (3H，s，-S( = 0)CH3)，2. 84 (3H，s，-SO2CH3)，I. 29 (6H，d)?
[0067] MS (ESI) m/z : (M+H) = 678. 2.
[0068]步骤c:
[0069]
[0070] 将式IV-2化合物100g溶于400mL氯仿中，加入400mL水，加入碳酸钠40g和式 III-I所示的乙二醛二甲基缩醛（含量60%的水溶液，74g)，室温（约25°C )搅拌反应24 小时，TLC显示反应完全，分液，水相用氯仿萃取，有机相合并，减压浓缩后经过柱层析分离， 得到具有如式II-I所示结构的白色固体54. lg，收率87. 0%。
[0071] 产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结 果如下所示。
[0072] 1HNMR(400MHz,CDCl3) : 8 7. 03-7. 46 (4H,m,-C6H4) , 6. 62 (1H,s,-CH= CH-), 6. 25 (1H,s,-CH=CH-), 4. 88 (1H,s,-CH(OCH3) 2), 3. 24 (6H,s, -OCH3), 3. 12 (1H,m), 2. 8 4 (3H,s, -SO2CH3), 2. 47 (3H,s),L29 (6H,d).
[0073] MS(ESI)m/z： (M+H) = 424.I.
[0074] 最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本 发明。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可 以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其 均应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种合成如式I所示的（E)-3-[4-(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰 胺基）嘧啶-5-基]丙烯醛的方法，包括以下步骤： a) 式VI化合物与卤代试剂反应生成式V化合物； b) 式V化合物与膦试剂R3P反应生成磷叶立德，即式IV化合物； c) 式IV所示的磷叶立德与式III化合物反应生成式II化合物； d) 式II化合物水解生成式I所示产物； 反应式如下所示：其中，X表示卤素；R选自苯基、对氯苯基或丁基；R'和R"各自独立地选自C1-C4烷基。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述的卤代试剂选自氯化亚 砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤a)中，式VI化合物与卤代试剂 的摩尔比为I :1-20。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中，式V化合物与膦试剂在有机 溶剂中于50-120°C反应，生成式IV所示的磷叶立德。5. 根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于：步骤b)中，膦试剂与式V化合物的 摩尔比为1-3 :1。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中，式IV所示的磷叶立德与式III 化合物在有机溶剂和水的混合体系中，在碱作用下反应生成式II化合物。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、 碳酸氢钾。8. 根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：磷叶立德与式III化合物的摩尔比 为1 优选为I :1-3 ;磷叶立德与碱的摩尔比为1 优选为1 :1-3。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d)中，式II化合物溶于有机溶剂中， 在酸性条件下水解。
【专利摘要】本发明公开一种合成(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的新方法，以式VI化合物为初始原料，依次与卤代试剂、膦试剂反应生成式IV所示的磷叶立德，接着与式III化合物反应生成式II化合物，然后经水解生成产物。该方法工艺简便，成本较低，副产物的生成少，后处理简单且易于操作，反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D239/42
【公开号】CN105175346
【申请号】
【发明人】罗煜, 丁时澄, 瞿旭东, 孙传民
【申请人】南京博优康远生物医药科技有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年5月19日