, 1H), 2. 96 (dd, J = 13. I, 6. 0Hz, 1H), 2. 83 (dd, J =17.0,11. 0Hz, 1H) , 2. 74 (dd, J = 13. 4, 10. 0Hz, 1H) , 2. 56 (dd, J = 13. I, 9. 4Hz, 1H), 2. 38 (dd, J = 16. 9, 3. 9Hz, 1H), I. 46 (s, 1H), I. 40 (s, 4H) ；13C 匪R(100MHz, CDC13) S 174. 8, 170. 7, 152. 4, 148. 3, 147. 2, 135. 0, 130. 0, 128. 9, 1238. 3, 126. 6, 120. 6, 111. 6, HO. 3, 80. 2, 65. 3, 55. 3, 55. 2, 55. 0, 40. 8, 37. 3, 37. 0, 36. I, 27. 4 ； ESI-MS:506. I[M+Na]+。
[0052] 将化合物3b (5. 00g，10. 34mmol)溶于60mL甲醇中，分批加入硼氢化钠 (587.4mg，11.52mmol，1.5eq)，室温搅拌1~2h，TLC显示完全，减压浓缩除去大部分甲 醇，乙酸乙酯稀释后，缓慢滴加IM盐酸直至无气泡生成。依次用5%硫酸氢钾水溶液和 饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3. 21g无水透明液体（4b)，收率 97. 2 %。[a ]D25= +9. 8(c 1. 0, CHCl 3) !1H NMR(400MHz，CDCl3) S 6. 79(d，J = 8. 6Hz，1 H), 6. 73 (m, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 3. 62 (dd, J = 10. 3, 3. 8Hz, 1H), 3. 52 (dd, J = 10. 4, 4. 6Hz, 1H), 2. 65 (dd,J= 13. 6, 6. 2Hz, 1H), 2. 55 (dd,J= 13. 6, 6. 2Hz, 1H), 2. 36 -2. 23 (m, 3H), 2. 18 (br, 1H),I. 45 (s, 9H)；13CNMR(125MHz,CDC13) 8 172. 4, 148. 2,I 46. 8, 131. 6, 120. 6, 111. 7,HO. 5, 80.I, 64. 4, 55. 3, 55. 2, 39. 2, 36. 8, 36. 3, 27. 5 ； ESI-MS:333. 2[M+Na]+〇
[0053] 将化合物4b(3. 0g，9. 66mmol)溶于50mL苯中，加入对甲苯磺酸 (167. 4mg，0. 97mmol，0.leq)，回流反应lh。TLC显示反应完全，加压浓缩，除去苯。残 渣溶于乙酸乙酯后，依次用10 %碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶 柱层析（PE:EA= 2:1)，得2. 12g无色透明液体，收率92.9%，ee值为98%。[a]D25 =-6.3(c1.0,CHCl3)!1H匪R(400MHz，CDCl3)S6.82 (d，J= 8.1Hz，1H)，6.70 (d，J= 8. 1Hz, 1H), 6. 67 (s, 1H), 4. 34 (dd,J= 9. 0, 7. 1Hz, 1H), 4. 05 (dd,J= 9. 0, 6. 1Hz, 1H), 3. 88 (s, 3H), 3. 87 (s, 3H), 2. 83 (dq,J= 14.I, 7.OHz, 1H), 2. 78 - 2. 66 (m, 2H), 2. 61 (dd,J= 17. 5, 8. 1Hz, 1H), 2. 30(dd,J= 17. 5, 6. 8Hz, 1H);13CNMR(125MHz,CDC13)S176. 3, 148. 5,I 47. 3, 130. 2, 120. 0, 111. 2, 110. 8, 72. 0, 55. 3, 55. 2, 38. 0, 36. 7, 33. 6 ;ESI-MS: 237.I[M+H] + ，259.l[M+Na]+〇
【主权项】
1. 一种制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：以苯丙酸或其衍生 物为起始原料，与噁唑烷酮类手性辅基缩合，在大位阻有机碱的作用下，卤乙酸酯进攻苯丙 酸羰基邻位碳，成功构建特定手性中心后，水解并回收辅基，相应产物通过分子内酯交换反 应生成具有特定构型的β -苄基丁内酯，其反应式为：反应式中，Rl和R2所代表的取代基选自氢、卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧 基、幾基、駿基；R3所代表的取代基代表脂肪烷基，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等，或者是 芳香烷烃如苯基、苄基等； 其中的具体步骤为： 步骤1，以苯丙酸或其衍生物（1)为起始原料，与（S)构型或者（R)构型噁唑烷酮类手 性辅基缩合生成酰胺（2); 步骤2,用大位阻有机碱选择性拔去羰基邻位碳原子上的氢，然后卤乙酸酯对其进行亲 电进攻，得到具有特定手性构型的酯（3); 步骤3 :利用还原法脱除并回收手性控制辅基，得到相应的既有醇羟基又有酯基的产 物⑷； 步骤4 :步骤3所得产物发生分子内酯交换反应得到具有特定手性构型的β-苄基丁 内酯。2. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：所 述的苯丙酸或其衍生物的结构为：其中， R2、R3、R4、馬和R 6是某个或多个同时具有相同或者不同的取代基，R 6可以具有单一 构型，也可以为外消旋； HHiaP R6的取代基选自如下基团：氢、卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、烷 氧基、幾基、駿基。3. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：所 述的噁唑烷酮类手性控制辅基，其结构为：其中，Rp私和R3是单个或多个同时具有相同或者不同的取代基；取代基选自如下基 团：氢、烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。4. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：大 位阻有机碱选自但不局限于二异丙基胺基锂、二（三甲基硅基）氨基锂、二（三甲基硅基） 氨基钠、二（三甲基硅基）氨基钾，所用溶剂是乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类或正己 烷、甲苯、苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度为-100~40°C。5. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：利 用还原法脱除手性辅基，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、二异丙基氢化铝锂中 的一种；所用溶剂是甲醇、乙醇醇类，或是四氢呋喃、1，4-二氧六环醚类，也可以是水，还可 以是由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度-20~100°C。6. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：分 子内酯交换反应所使用催化剂为苯磺酸或是苯环上有取代的苯磺酸，它们是游离的，也可 以是与有机碱反应形成的盐；所用溶剂是1，4-二氧六环或联苯醚等醚类或苯、甲苯、二甲 苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度40~120Γ。7. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：在 所述的步骤1中，将1当量苯丙酸或其类似物溶于无水四氢呋喃或者乙醚中，加入1~5当 量的三乙胺，降至〇°C以下后，滴加特戊酰氯，反应0.5~Ih后，加入1.0~I. 1当量的（S) 或者（R)构型的手性辅基和1. 〇~1. 1当量的无水氯化锂，继续在低温条件下搅拌1~2h， 直至原料反应完全，其温度最好控制在-30~-15°C之间。8. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：在 所述的步骤2中，将1当量的化合物（2)溶于无水四氢呋喃中，降至-100~-50°C，加入 I. 0~1. 5当量的大位阻的有机碱，反应0. 5~Ih后，加入1. 5~2. 0当量的卤代乙酸酯， 继续在低温下反应1~2h，直至原料反应完全。9. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于：在 所述的步骤3中，将1当量的化合物（3)溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，冰浴条件下加入 I. 0~2. 0当量的硼氢化钠，室温反应1~2h，直至反应完全。10. 如权利要求1所述的制备具有特定构型的β -苄基丁内酯的方法，其特征在于： 在所述的步骤4中，将1当量的化合物（4)溶于苯或者甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸， 70~KKTC反应2~4h，直至反应完全。
【专利摘要】本发明公开一种高效合成具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法，其特点是：以苯丙酸或其衍生物为起始原料，与噁唑烷酮类手性辅基缩合，在大位阻有机碱的作用下，卤乙酸酯进攻苯丙酸羰基邻位碳，成功构建特定手性中心后，水解并回收辅基，相应产物通过分子内酯交换反应生成具有特定构型的β-苄基丁内酯。利用本发明制备的β-苄基丁内酯可以应用于大量具有潜在药用价值的二苄基型木脂素的化学合成，具有原料廉价易得，步骤短，收率高，光学纯度高的特点。
【IPC分类】C07D307/33
【公开号】CN105175365
【申请号】
【发明人】翟延君, 吴平, 康廷国, 初正云
【申请人】辽宁中医药大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月1日