一种依匹哌唑的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种依匹哌唑的制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 专利TO2006112464A1 等同中国专利为CN101155804A和CN101155804B，报道了一 种依匹哌唑的合成方法，其合成路线如下：
[0004] 专利W02013015456A1等同中国专利CN103717587A报道了一种依匹哌唑的合成方 法，其合成路线如下：
[0006] 现有技术中，反应产生相对大量的难以分离的副产物，化合物的纯度由此不可避 免地降低。即使通过柱色谱纯化也非常难于完全除去副产物，该方法不适合大规模工业生 产。因此，需要开发制造高纯度依匹哌唑的新方法。
[0007] 技术方案
[0008] 本发明的合成方法如下：
[0009] 步骤一：以7-羟基-IH-喹啉-2酮⑵为起始原料，与1-氯-4-溴丁烷发生取代 反应，得到7- (4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮（3);
[0010] 步骤二：(3)在碳酸钾的作用下，和N-Boc哌嗪发生取代反应和脱保护基得到 7-(1-哌嗪）丁氧基-IH-喹啉-2酮二盐酸盐（4);
[0011] 步骤三：（4)在异丙基氯化镁作用下，发生取代反应得到依匹哌唑。
[0012]
[0013] 步骤一 ：7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮（3)的合成
[0014] 在20~30°C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺中加入7-羟基-IH-喹啉-2酮 和无水碳酸钾，将溶剂缓慢加入至该混合溶液中，室温搅拌，一次性加入1-氯-4-溴丁烷， 然30~50°C下搅拌。加入溶剂，室温下搅拌，过滤；滤饼于水中打浆搅拌，过滤，滤饼于甲 醇中精制得到7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮（3)。
[0015] 步骤二：7-(1-哌嗪）丁氧基-IH-喹啉-2酮⑷的合成
[0016] 向N，N-二甲基甲酰胺中依次加入标题化合物3(200. 0g)，N-Boc哌嗪，无水碳酸 钾，碘化钾；加热至70-90°C搅拌。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌，过滤，滤饼 用溶剂溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌，过滤，干燥，得到7- (1-哌嗪）丁氧基-IH-喹啉-2 酮二盐酸盐（4)。
[0017] 步骤三：依匹哌唑（1)的合成
[0018] 向四氢呋喃中加入4-溴苯并噻唑，降温至-10~-5°c，滴加异丙基氯化镁，保温搅 拌，然后将标题化合物4溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌。反应完毕缓慢加 入水，室温搅拌，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到依匹哌唑（1)。
[0019] 本发明的制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
[0020] 实验例1、碳酸钾的加入方式对7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2-酮的影响
[0021] -、目的：考察碳酸钾的加入方式对7-(4-氯丁氧基）-lH_喹啉-2-酮的影。
[0022] 二、方法：平行4份实验，每份实验操作如下
[0023] 在20~30 °C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺（1000 ml)中加入7-羟 基-IH-喹啉-2酮（200.Og)和无水碳酸钾（205. 3g，I. 2eq)，控温< 40°C将240ml纯水缓慢 加入至该混合溶液中，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷（422g，2.Oeq)， 然后40°C下搅拌5~6h。加入1000ml水，室温下搅拌lh，过滤；滤饼于1000ml水中打衆 搅拌lh，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到240g化合物（3)
[0024] 在20~30 °C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺（1000 ml)中加入7-羟 基-IH-喹啉-2酮（200.Og)和碳酸钾水溶液（碳酸钾：205. 3g，水：238. 7ml)，室温搅拌 15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷（422g，2.Oeq)，然后40°C下搅拌5~6h。加入 1000 ml水，室温下搅拌lh，过滤；滤饼于1000 ml水中打浆搅拌lh，过滤，滤饼于10倍甲醇 中精制得到214g化合物（3)
[0025] 在20~30 °C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺（1000 ml)中加入7-羟 基-IH-喹啉-2酮（200.Og)和碳酸钾甲醇水溶液（碳酸钾：205. 3g，水：120. 7ml，甲醇 120. 7ml)，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷（422g，2.Oeq)，然后40°C下 搅拌5~6h。加入1000ml水，室温下搅拌lh，过滤；滤饼于1000ml水中打衆搅拌lh，过滤， 滤饼于10倍甲醇中精制得到192g化合物（3)
[0026] 在20~30 °C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺（1000 ml)中加入7-羟 基-IH-喹啉-2酮（200.Og)和碳酸钾正丁醇水溶液（碳酸钾：205. 3g，水：120. 7ml，正丁 醇120. 7ml)，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷（422g，2.Oeq)，然后40°C 下搅拌5~6h。加入1000ml水，室温下搅拌lh，过滤；滤饼于1000ml水中打衆搅拌lh，过 滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到187g化合物（3)
[0027] 三、结果、结论
[0028] 具体实验结果和实验数据的差异见下表1。
[0029] 表 1
[0030]
[0031] 从上表试验数据可以看出，不同的碳酸钾的加入方式对化合物(3影响较大。
[0032] 实验例2、哌嗪的保护基对标题化合物（4)的影响
[0033] -、目的：哌嗪的保护基对标题化合物（4)的影响。
[0034] 二、方法：平行3份实验，每份实验操作如下
[0035] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3 (200. 0g)，N-Boc哌嗪 (1638，1.169)，无水碳酸钾（328.88,3.〇69)，碘化钾（145.58，1.169);加热至80°(^搅拌 4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤，滤饼用四氢呋喃（2000ml) 溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到215.Og标题化合物（4)。
[0036] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3 (200. 0g)，N-Fmoc哌 嗪（216g，I.Ieq)，无水碳酸钾（328. 8g，3.Oeq)，碘化钾（145. 5g，I.Ieq);加热至 80°C搅拌 4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤，滤饼用四氢呋喃（2000ml) 溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到176.Og标题化合物（4)。
[0037] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3 (200.Og)， N-4-Boc-N-l-Fmoc_2-哌嗪（358g，I.Ieq)，无水碳酸钾（328. 8g，3.Oeq)，鹏化钾（145. 5g， I.leq);加热至80°C搅拌4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤， 滤饼用四氢呋喃（2000ml)溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到187.Og标 题化合物（4)。
[0038] 实验例3、哌嗪的保护基的脱除方式对标题化合物（4)的影响
[0039] -、目的：哌嗪的保护基的脱除方式对标题化合物（4)的影响。
[0040] 二、方法：平行4份实验，每份实验操作如下
[0041] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3(200. 0g)，N-Boc哌嗪 (1638，1.169)，无水碳酸钾（328.88,3.〇69)，碘化钾（145.58，1.169);加热至80°(^搅拌 4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤，滤饼用四氢呋喃（2000ml) 溶解，缓慢通入盐酸气（500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到215.Og标题化合物（4)。
[0042] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3 (200. 0g)，N-Boc哌嗪 (1638，1.169)，无水碳酸钾（328.88,3.〇69)，碘化钾（145.58，1.169);加热至80°(^搅拌 4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤，滤饼用乙酸乙酯（2000ml) 溶解，缓慢通入盐酸气（500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到176.Og标题化合物（4)。
[0043] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3 (200. 0g)，N-Boc哌嗪 (1638，1.169)，无水碳酸钾（328.88,3.〇69)，碘化钾（145.58，1.169);加热至80°(^搅拌 4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤，滤饼用甲苯（2000ml)溶解， 缓慢通入盐酸气（500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到136. 2g标题化合物（4)。
[0044] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入标题化合物3 (200. 0g)，N-Boc哌嗪 (1638，1.169)，无水碳酸钾（328.88,3.〇69)，碘化钾（145.58，1.169);加热至80°(^搅拌 4~6h。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌Ih，过滤，滤饼用二甲基亚砜（2000ml) 溶解，加入盐酸气（500g)，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到208.Og标题化合物（4)。
[0045] 实验例4、催化剂对标题化合物⑴的影响
[0046] 一、目的：催化剂对标题化合物⑴的影响。
[0047] 二、方法：平行2份实验，每份实验操作如下
[0048]向四氢呋喃（300ml)中加入4-溴苯并噻唑（78g，I.Ieq)，降温至_5°C，滴加2M的 异丙基氯化镁（182. 5ml，I.Ieq)，保温25°C搅拌2h，然后将标题化合物4 (100g，I.Oeq)溶于 四氢呋喃中