缓慢加入至上述反应液中搅拌3h。反应完毕缓慢加入1000 ml水，室温搅拌lh， 过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到90.Og标题化合物（1)。
[0049] 向四氢咲喃（300ml)中加入4-溴苯并噻唑（78g，I.Ieq)，降温至_5°C，用氩气吹 扫反应容器，加乙酸钯（20mg)，抽空反应容器并用氩气吹扫。保温25°C搅拌2h，然后将标题 化合物4 (100g，I.Oeq)溶于四氢咲喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌3h。反应完毕缓慢加 入1000 ml水，室温搅拌lh，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到78. 2g标题化合物（1)。
【具体实施方式】
[0050] 实施例I:7_ (4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮⑶的合成
[0051] 在20~30°C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺（1000 ml)中加入7-羟 基-IH-喹啉-2酮（200.Og)和无水碳酸钾（205. 3g，I. 2eq)，控温< 40°C将240ml纯水缓慢 加入至该混合溶液中，室温搅拌15分钟左右，一次性加入1-氯-4-溴丁烷（422g，2.Oeq)， 然后40°C下搅拌5~6h。加入1000ml水，室温下搅拌lh，过滤；滤饼于1000ml水中打衆 搅拌lh，过滤，滤饼于10倍甲醇中精制得到240g标题化合物（3)(收率为77. 0% )。
[0052]1H-NMRGOOMHzd6-DMSO) :11. 57 (s，1H)，7. 78 ~7. 81 (d，J= 12. 4Hz，1H)，7. 54 ~ 7.57(d，J= 12.4Hz，lH)，6.79 ~6.80(m，2H)，6.28 ~6.31(d，J= 12.4Hz，lH)，4.05 ~ 4. 07 (m，2H)，3. 70 ~3. 74 (t，2H)，I. 87 ~I. 89 (m，4H).
[0053] HPLC:96. 3%。
[0054] 高效液相色谱（HPLC)(WelchUltimateAQ-C18 (4. 6X250mm，5ym)，洗脱液：乙 腈：乙酸=50ml:lml，248nm，流速：1.Oml/ 分钟，温度：30°C)
[0055] 实施例2 :7- (1-哌嗪）丁氧基-IH-喹啉-2酮⑷的合成
[0056] 向N，N-二甲基甲酰胺（2000ml)中依次加入 3 (200.Og)，N-Boc哌嗪（163g， I. 169)，无水碳酸钾（328.88,3.〇69)，碘化钾（145.58，1.169);加热至80°(^搅拌4~611。 反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌lh，过滤，滤饼用四氢呋喃（2000ml)溶解，缓 慢通入盐酸气，室温搅拌2h，过滤，干燥，得到215.Og标题化合物（4)(收率为89. 6% )。
[0057]1H-NmrGOOMHz,d6-DMS0) :7. 76 ~7. 80 (d，J= 11. 6Hz，1H)，7. 52 ~7. 59 (d，J= II. 6Hz，1H)，6. 77 ~6. 82(m，2H)，6. 26 ~6. 30(d，J= 11. 6Hz，1H)，4. 03 ~4. 08(t，2H)， 3. 02 ~3. 12 (m，4H)，2. 59 ~2. 63 (m，4H)，2. 40 ~2. 46 (m，2H)，I. 73 ~I. 80 (m，2H)，I. 57 ~ I. 63 (m，2H).HPLC:98. 2%。
[0058] 高效液相色谱（HPLC)(WelchUltimateAQ-C18 (4. 6X250mm，5ym)，洗脱液：乙 腈：甲酸=100ml:lml，278nm，流速：1.Oml/ 分钟，温度：30°C)
[0059] 实施例3 :依匹哌唑（1)的合成
[0060] 向四氢呋喃（300ml)中加入4-溴苯并噻唑（78g，I.Ieq)，降温至_5°C，滴加2M的 异丙基氯化镁（182. 5ml，I.Ieq)，保温搅拌2h，然后将标题化合物4(100g，LOeq)溶于四氢 呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌3h。反应完毕缓慢加入1000 ml水，室温搅拌lh，过滤， 烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到90.Og标题化合物（1)(收率为91. 5% )。
[0061] 1H-NmrGOOMHz,d6-DMS0) :7.79 ~7.81 (d，J= 9.2Hz，1H)，7. 69 ~7.70 (d，J =5. 6Hz，1H)，7. 60 ~7. 62 (d，J= 8. 0Hz，1H)，7. 56 ~7. 57 (d，J= 3. 6Hz，1H)，7. 54 ~ 7. 55 (d，J= 3. 2Hz，1H)，7. 39 ~7. 40 (d，J= 5. 6Hz，1H)，7. 25 ~7. 29 (m，1H)，6. 79 ~ 6.89(m，3H)，6.29 ~6.31(d，J= 9.6Hz，lH)，4.04 ~4.07(t，2H)，3.06(m，4H)，2.61(m， 4H)，2. 42 ~2. 45 (m，2H)，I. 77 ~I. 83 (m，2H)，I. 60 ~I. 67 (m，2H)?
[0062] HPLC:98. 7%。
[0063] 高效液相色谱（HPLC)(WelchUltimateAQ-C18 (4. 6X250mm，5ym)，洗脱液：乙 腈：水=50ml: 50ml，290nm，流速：1.Oml/ 分钟，温度：30°C)。
[0064] 实施例4 :固体化合物I的结晶工艺
[0065] 按照如下结晶工艺处理：
[0066] 150mg实施例3的固体化合物I，加入乙醇5mL，乙酸乙酯55mL，于30°C下使其溶 解，然后在室温下搅拌3小时，母液降至室温自然析晶，过滤析出的结晶，在50°C下干燥，得 到依匹哌唑的结晶2(146mg)。
[0067] 实施例5 :依匹哌唑制剂的制备
[0068] 依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g
[0069] 制备工艺：取依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥， 压片，即得；
[0070] 依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g
[0071] 制备工艺：依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装 胶囊，即得；
[0072] 依匹哌唑的冻干粉：
[0073] 依匹哌唑2. 0g，乙二胺四乙酸二钠4. 0g，加水定容至1000mL。
[0074] 实施例6本发明产品的HPLC分析方法
[0075] 本发明产品，含依匹哌唑应为标示量的98. 0%~102. 0%。
[0076] 高效液相色谱（HPLC)(WelchUltimateAQ-C18 (4. 6X250mm，5ym)，洗脱液：乙 腈：水=50ml: 50ml，290nm，流速：1.Oml/ 分钟，温度：30°C)。
[0077] 取供试品溶液，取20iil注入液相色谱仪，记录色谱图，依匹哌唑峰保留时间为 28. 7分钟，理论板数按依匹哌唑峰计算不低于3000，
[0078]
【主权项】
1. 一种依匹哌唑的制备方法，其特征在于：方法如下： 步骤一：以7-羟基-IH-喹啉-2酮（2)为起始原料，与1-氯-4-溴丁烷发生取代反 应，得到7- (4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮（3); 步骤二：(3)在碳酸钾的作用下，和N-Boc哌嗪发生取代反应和脱保护基得到7-(1-哌 嗪）丁氧基-IH-喹啉-2酮二盐酸盐（4); 步骤三：(4)在异丙基氯化镁作用下，发生取代反应得到依匹哌唑。2. 根据权利要求1的一种依匹哌唑的制备方法，其特征在于：方法如下： 步骤一 ：7_ (4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮（3)的合成 在20~30°C下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺中加入7-羟基-IH-喹啉-2酮和 无水碳酸钾，将溶剂缓慢加入至该混合溶液中，室温搅拌，一次性加入1-氯-4-溴丁烷，然 30~50°C下搅拌。加入溶剂，室温下搅拌，过滤；滤饼于水中打浆搅拌，过滤，滤饼于甲醇中 精制得到7-(4-氯丁氧基）-IH-喹啉-2酮（3); 步骤二：7-(1-哌嗪）丁氧基-IH-喹啉-2酮⑷的合成 向N，N-二甲基甲酰胺中依次加入标题化合物3(200.Og)，N-Boc哌嗪，无水碳酸钾，碘 化钾；加热至70-90°C搅拌。反应完全后，缓慢加水，然后降至室温下搅拌，过滤，滤饼用溶 剂溶解，缓慢通入盐酸气，室温搅拌，过滤，干燥，得到7- (1-哌嗪）丁氧基-IH-喹啉-2酮 二盐酸盐（4); 步骤三：依匹哌唑（1)的合成 向四氢呋喃中加入4-溴苯并噻唑，降温至-10~-5°C，滴加异丙基氯化镁，保温搅拌， 然后将标题化合物4溶于四氢呋喃中缓慢加入至上述反应液中搅拌。反应完毕缓慢加入 水，室温搅拌，过滤，烘干，得到粗品，乙醇重结晶，得到依匹哌唑（1)。3. 根据权利要求1的一种依匹哌唑的剂型，其特征在于：剂型是如下任意一种： 依匹哌唑制剂的制备 依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g 制备工艺：取依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，压片， 即得； 依匹哌唑10mg，淀粉87g，硬脂酸镁2g 制备工艺：依匹哌唑过100目筛，加淀粉、硬脂酸镁混合均匀，制成颗粒，干燥，装胶囊， 即得。
【专利摘要】本发明涉及以7-羟基-1H-喹啉-2酮(2)为起始原料，与1-氯-4-溴丁烷发生取代反应，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2酮(3)；(3)在碳酸钾的作用下，和N-Boc哌嗪发生取代反应和脱保护基得到7-(1-哌嗪)丁氧基-1H-喹啉-2酮二盐酸盐(4)；(4)在异丙基氯化镁作用下，发生取代反应最终得到依匹哌唑。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】A61K9/20, C07D409/12, A61K9/48, A61K31/496
【公开号】CN105175401
【申请号】
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月16日