一种豆腐果苷与β-环糊精及其衍生物的包合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于超分子包合技术领域水溶性药物的制备技术领域，尤其设及一种豆腐 果巧与e-环糊精及其衍生物的包合物及其制备方法。
【背景技术】
[000^ 豆腐果巧(英文名，胎licid，分子式，C細18011，化学名，4-甲酯苯基-P-D-化喃阿洛 糖巧，简称肥L)又名神衰果素，是从中国云南山龙眼科植物萝h树（英文名，Helicia essatica Hook)的果实中提取的有效成分，是一种单体糖巧，可W恢复大脑皮层兴奋与抑 制过程间的平衡失调。药理和临床研究发现，它具有催眠、止痛、镇静、抗惊厥、抗抑郁等生 物活性，且无明显的副作用。同时对记忆力、思维力具有较好改善和调节作用，应用前景广 阔，它的缺点是溶解度小，给药量较大，作用强度较弱，起效较为缓慢，生物利用度较低。
[0004] 豆腐果巧的结构
[0005] 环糊精(cyclodextrins，简称CD)是淀粉在没有水分子参与的情况下，经环糊精葡 萄糖基转移酶发酵后得到的由D-化喃葡萄糖通过a-1,4-糖巧键连接的环状低聚物，是一种 半天然化合物。环糊精主要包括S种环状低聚物，分别是a-CD、e-CD、丫 -CD和一些次要量微 的环状低聚糖。运S种a-、e-和丫-环糊精分别由6、7和8个葡萄糖单元构成。近年来，研究较 多的是将甲基、乙基、径丙基、径乙基等基团引入e-CD与径基进行烷基化反应。目前P-CD环 糊精衍生物作为辅料常见的有二甲基-e环糊精、S甲基-0环糊精、2-径乙基-0环糊精和2-径丙基-0环糊精等。
[0006] 环糊精富电性的疏水空腔和亲水性的外壁，使其能够选择性地包合各种无机、有 机和生物小分子，从而进一步构筑超分子聚集体。药物制成环糊精包合物后，其理化性质将 显著得到改善。环糊精包合技术在药物制剂中的应用主要包括W下几方面:增加药物的溶 解度，提高药物的稳定性，促进药物吸收和提高生物利用度，作为缓释和祀向制剂的载体， 掩盖药物的不良气味和味道，降低药物刺激性和减轻毒副作用，将液态药物粉末化等。然 而，通常由于药物自身不同的理化性质和环糊精类型的差异，环糊精在药物制剂中发挥的 综合作用会有所不同。因此，本发明选择了4种不同环糊精与豆腐果巧进行包合。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种豆腐果巧与0-环糊精及其衍生物的包合物及其制备 方法，旨在解决豆腐果巧与e-环糊精及其衍生物的包合物溶解度小，给药量较大，作用强度 较弱，起效较为缓慢，生物利用度较低和环糊精类型的差异，环糊精在药物制剂中发挥的综 合作用会有所不同的问题。
[0008] 本发明是运样实现的，一种豆腐果巧与e-环糊精及其衍生物的包合物的制备方 法，该豆腐果巧与e-环糊精及其衍生物的包合物的制备方法包括W下步骤：
[0009] 室溫条件下，将豆腐果巧溶于少量甲醇中，揽拌化，待样品溶解，随后加入e-环糊 精其衍生物，避光下保存，持续揽拌10天；
[0010] 在60°C的条件下蒸发除去甲醇后，过滤除去未反应的豆腐果巧，将滤液蒸干，得白 色固体粉末，真空干燥，得到豆腐果巧/e-环糊精其衍生物的包合物。
[0011] 本发明另一目的在于提供制备豆腐果巧与4种0-环糊精衍生物的包合物的方法， 所述豆腐果巧与巧帕-环糊精衍生物的包合物制备方法包括W下步骤：
[001^ 肥17护环糊精包合物的制备：用分析天平准确称取豆腐果巧，加至圆底烧瓶中，然 后与2mL甲醇混合，在室溫25°C条件下，揽拌化，待样品溶解完全，加入IOmL的水直至烧瓶里 的溶液呈现浑浊，随后加入e-环糊精，避光下密封保存，持续揽拌10天且无间歇，然后滤除 没有参与反应的剩余反应物，在60°C的条件下旋转蒸干，真空干燥，得到肥L/0-环糊精包合 物；
[0013] 皿L/HP-0-环糊精包合物的制备：用分析天平准确称取豆腐果巧，加至圆底烧瓶 中，然后与2mL甲醇混合，在室溫25°C条件下，揽拌化，待样品溶解完全，加入IOmL的水直至 烧瓶里的溶液呈现浑浊即可，随后加入HP-P-环糊精，避光下密封保存，持续揽拌10天且无 间歇，然后滤除没有参与反应的剩余的反应物，在60°C的条件下旋转蒸干，真空干燥，得到 肥L/HP-0-环糊精包合物；
[0014] 皿L/DM-0-环糊精包合物的制备：用分析天平准确称取豆腐果巧，加至圆底烧瓶 中，然后与2mL甲醇混合，在室溫25°C条件下，揽拌化，待样品溶解完全，加入IOmL的水直至 烧瓶里的溶液呈现浑浊即可，随后加入HP-P-环糊精，避光下密封保存，持续揽拌10天且无 间歇，然后滤除没有参与反应的剩余的反应物，在60°C的条件下旋转蒸干，真空干燥，得到 肥L/HP-0-环糊精包合物；
[0015] 皿L/TM-0-环糊精包合物的制备：用分析天平准确称取豆腐果巧，加至圆底烧瓶 中，然后与2mL甲醇混合，在室溫25°C条件下，揽拌化，待样品溶解完全，加入IOmL的水直至 烧瓶里的溶液呈现浑浊即可，随后加入HP-P-环糊精，避光下密封保存，持续揽拌10天且无 间歇，然后滤除没有参与反应的剩余的反应物，在60°C的条件下旋转蒸干，真空干燥，得到 肥L/HP-0-环糊精包合物。
[0016] 进一步，所述豆腐果巧与4种0-环糊精及其衍生物形成包合物的产率为68%~ 75%。
[0017] 本发明另一目的在于提供豆腐果巧与0-环糊精及其衍生物的包合物，该豆腐果巧 与0-环糊精及其衍生物的包合物包括豆腐果巧/0-环糊精包合物、豆腐果巧/径丙基-0-环 糊精包合物、豆腐果巧/二甲基-e环糊精包合物和豆腐果巧/S甲基0-环糊精包合物；
[0018] 所述豆腐果巧/0-环糊精包合物、豆腐果巧/径丙基-0-环糊精包合物、豆腐果巧/ 二甲基-0环糊精包合物和豆腐果巧/S甲基0-环糊精包合物中巧帕-环糊精及其衍生物与 豆腐果巧形成的包合比的摩尔比均为1:1。
[0019] 本发明特别选用径丙基化和甲基化的0-环糊精做为豆腐果巧的载体。径丙基化0-环糊精具有比e-环糊精更好的水溶性，增强了主体分子和客体分子之间的包合能力。甲基 化的e-环糊精由于甲基取代修饰的特点，相比其它环糊精衍生物合成时制备简单且副产物 少，利于推广应用。而且甲基化的e-环糊精具有比e-环糊精更大的疏水空腔和水溶性，也有 利于药物分子的包合。基于径丙基化和甲基化的e-环糊精的上述特点，二者目前已成为最 合适且最常用的药物载体。
[0020] 本发明的制备方法简单易行，绿色环保，通过混合溶剂揽拌一步合成。本发明分别 得到4种0-环糊精及其衍生物与豆腐果巧的配位包合物，形成包合物后，豆腐果巧的溶解度 提高了，其中豆腐果巧与e-环糊精和径丙基-e-环糊精包合物形成包合后，豆腐果巧的溶解 度从6.20mg/血，分别增溶12.66mg/血和14.22mg/mL由于该包合物具有较好的水溶性和制 备工艺简单，无毒环保的特点，本发明可W作为新型绿色药物推广应用。
[0021] 本发明所得固体包合物经过X-射线衍射分析(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热 重分析(TG)、扫描电子显微镜(SEM)和傅立叶变换红外光谱分析(IR)等手段证明；本发明0-环糊精及其衍生物做为一种低毒性、易溶于水的药物载体，对豆腐果巧进行包合后，豆腐果 巧的溶解度提高了，且提高了2倍，表明环糊精及其衍生物对豆腐果巧有良好的增溶作用， 运一研究有助于豆腐果巧进一步的开发和临床应用；
[0022] 本发明在溶解度上，分别将一定量的肥L/0-CD和肥L/HP-0-CD)包合物分别溶解于 2mL(pH = 6.0)水中，然后在室内避光条件下揽拌24h，最后过滤除去没有溶解完的包合物， 用甲醇稀释滤液，在270皿处测定滤液的吸光度，用豆腐果巧的标准曲线定量，通过计算得 到皿L/0-CD和皿L/HP-0-CD包合物里豆腐果巧的量分别为12.66mg/mL和14.22mg/mL。与空 白的豆腐果巧的溶解度进行比较，发现豆腐果巧经环糊精包合后，溶解度得到增加，提高了 2.0-2.3倍。
【附图说明】
[0023] 图1是本发明实施例提供的豆腐果巧与0-环糊精及其衍生物的包合物及其制备方 法流程图；
[0024] 图2是本发明实施例提供的豆腐果巧与0-环糊精及其衍生物的X-射线衍射分析 (XRD) O
[00巧]图中：A、（ a)肥L、（ b)P-CD、（ C 化P-P-CD、（ d)肥L/0-CD包合物、（e)肥L/HP-0-CD包合 物的X-射线粉末衍射图；
[0026] B、（a)肥L、（b)DM-e-CD、（c)TM-e-CD、（d)皿L/DM-0-CD包合物、（e)肥L/TM-0-CD包 合物的X-射线粉末衍射图。
[0027] 图3是本发明实施例提供的豆腐果巧与0-环糊精及其衍生物的差示扫描量热分析 (DSC)O
[0028] 图中：A、（a)肥L、（b)P-CD、（ C 化P-P-CD、（ d)肥L/e-CD包合物、（e)肥L/HP-e-CD包合 物的DSC图；
[00巧]B、（ a)肥L、（ b) DM-P-CD、（ C) TM-P-CD、（ d