一种稳定的制霉菌素药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂领域，涉及一种稳定的制霉菌素药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 口腔念珠菌病是念珠菌属感染引起的口腔黏膜急性、亚急性或慢性的真菌性疾 病。多见于新生儿、营养不良、腹泻、长期使用广谱抗生素或激素的患儿，在体弱的成年人中 亦可发生，也是NI⑶常见的院内感染性疾病之一。白色念珠球菌在健康儿童的口腔里也常 可发现但并不致病。随着皮质激素、广谱抗生素和其他免疫抑制剂在临床上的广泛使用，加 之获得性免疫缺陷综合征的出现以及器官移植的发展，口腔念珠菌病在临床上日趋常见， 对它的治疗已成为热点问题。目前治疗的药物有：吡咯环类抗真菌药物、多烯类抗真菌药 物、以及其他抗真菌药物。由真菌-念珠菌属感染所引起的口腔黏膜急性假膜性损害，是口 腔念珠菌病的一种常见表现形式。近年来，随着免疫抑制剂、广谱抗生素和抗肿瘤药物的大 量应用及器官移植、导管插管、放疗技术的应用，特别是艾滋病患者的不断出现，鹅口疮发 病率在逐年增加。
[0003] 制霉菌素属多烯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，在欧美国家已被作为口腔念 珠菌感染和鹅口疮的首选药物，同时可用于肠炎的治疗。由于其具有良好的安全性和效果。 特别是针对婴儿，幼儿等高发人群，有很好的临床应用。目前国内所采用方法来看，化学药 品由于制霉素在体内不吸收，给常用口服量后血药浓度极低，对全身真菌感染无治疗作用， 故不宜作注射用。临床上仅限局部应用且疗效不够理想。且目前市场上制霉菌素主要剂型 为片剂，因此，开发一种可应用于局部给药的稳定的制霉菌素药物组合物迫在眉睫，能够提 高患者顺应性，并将其广泛应用于口腔局部给药。
[0004] 制霉菌素因其有引湿性，极微溶于水，略溶于乙醇、甲醇，较易溶于脂类基质，性质 不稳定，尤其在酸性条件下易降解，经皮肤黏膜不吸收，口服后血药浓度极低等特性均影响 了其的广泛使用，所以在开发制霉菌素相关制剂的关键问题是在保证制剂相关质量参数的 前提下，如何保证制霉菌素能够稳定存在于制剂中，并在口服后在胃液中不被降解。
[0005] 文章《制霉菌素联合碳酸氢钠预防肿瘤放疗患者口腔感染研究》报道，采用制霉菌 素联合碳酸氢钠含漱，可以对口腔中病原菌起到较好的抑制作用，降低了口腔并发症的发 生。并利用碳酸氢钠的弱碱性，中和口腔中的酸性环境。
[0006] Avicel?RC/CL是美国FMC BioPolymer公司改良微晶纤维素后得到的产品， 含有82-89%的微晶纤维素和11-18%的羧甲基纤维素钠，中等粘度。不溶于有机溶剂和稀 酸中，部分溶于稀碱和水(CMC部分）中。由于微晶粒径小(分散体中约有60%的微晶粒径〈 0.2um)，所以每个粉末粒子中充满了大量的微晶。含有大量小分散体的产品可以降低沉降 速率，增加分散体的稳定性，消除沉降粒子的硬填料。Avicel?RC/CL在水中分散形成 胶体状凝胶，水合作用时间短，在 PH3.5-11范围内稳定。胶体状Avicel?RC/CL是水中可分散性阴离子水状胶体， 可以提高混悬液的粘度，提高混悬体系的稳定性；同时该系统可以在低浓度下形成有一定 屈服值的触变凝胶。这些凝胶为触变性流体:在外界剪切力作用下，粘度下降，有助于流动； 静置时屈服值增加回复到初始值;另外，胶体状Avicel?RC/CL在一定的温度范围下， 粘度变化很小，当温度从25°C升高到8〇°C时，Avicel?RC/CL的分散体的粘度则变化 很小。Avicel?RC/CL的主要特点有:粘度易于控制和调节;具有独特的触变胶特性:静 止变稠，振摇变稀;遇热及冻-融稳定;常有效期内稳定;水合作用时间短;PH值4~11内稳定； 无臭无味。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种稳定的制霉菌素药物组合物，制霉菌素经高压均质与 组合稳定剂形成药物-稳定剂复合物，从而使制霉菌素能够稳定的存在于制剂中，可应用于 制备口服干混悬剂、口服混悬液、颗粒剂、微丸、片剂、口服凝胶剂，大大增加了制霉菌素药 物剂型的选择性。
[0008] 本发明的技术方案是通过以下方式实现的：一种稳定的制霉菌素药物组合物，包 括由制霉菌素和组合稳定剂制备而成的药物-稳定剂复合物以及其它可添加剂。其特征在 于，制霉菌素经高压均质后与组合稳定剂形成药物-稳定剂复合物后，可直接用于制剂制 备，也可经冷冻干燥或减压干燥后使用。
[0009] 所述的制霉菌素原料药粒径为1~20μL?; 所述的组合稳定剂包括助悬剂、润湿剂、pH调节剂以及纯化水。在药物组合物中所占的 质量分数为50~90%，优选为65~75%。
[0010] 所述的组合稳定剂的pH为5.0~7.0。
[0011]所述的组合稳定剂中的助悬剂为Avicel?RC/CL(微晶纤维素-羧甲基纤维素 钠复合物），在药物组合物中所占的重量分数为〇. 5~3.0%，优选为1.0~2.0%。
[0012] 所述的pH调节剂为碳酸氢钠，配合枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中 的一种或几种，在药物组合物中所占质量分数为5~15%。
[0013] 所述的润湿剂可以为甘油、聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类等，在药物组合物中所 占的质量分数为30~60%。
[0014] 所述的其它可添加剂可以包括冻干赋形剂，如甘露醇;抑菌剂，如尼泊金甲酯和尼 泊金丙酯;矫味剂如庶糖、香精、糖精纳等。
[0015] 所述的一种稳定的制霉菌素药物组合物的制备方法如下： 步骤a:将制霉菌素原料进行微粉化处理，使其粒径范围达到0.1~20μπι。步骤b:组合稳 定剂制备：称取处方量的助悬剂和pH调节剂，分散于少量水中，加入润湿剂，10，000~20， OOOrpm条件下搅拌1~5min，配制成组合稳定剂。步骤c:将上述组合稳定剂置于高压均质机 中，加入处方量的经微粉化处理的制霉菌素原料，在100~200bar下循环2~3次，300~ 500bar下循环3~5次，使药物被组合稳定剂包裹完全，得到制霉菌素-稳定剂复合物。上述 药物复合物中可加入其它可添加剂，直接用于制剂制备；也可经过冷冻干燥或减压干燥处 理后，再加入其他可添加剂，制备成稳定的制霉菌素组合物。
[0016] 进步一地，其特征在于，所述步骤a中，所述的微粉化方法可以采用wf系列的打粉 机粉碎、气流粉碎、水飞法粉碎。实现原料的粒径范围为1~20μπι，优选粒径范围为8~15μπι。进 一步地，所述步骤b中，采用分散法制备组合稳定剂时，所用助悬剂和pH调节剂混合物的量 与水的质量比范围为1:2~6，优选为1:3~4。
[0017] 本发明提供一种制霉菌素药物组合物，包括由制霉菌素和组合稳定剂制备而成的 药物稳定剂复合物以及其它可添加剂。
[0018] 进一步地，所述药物组合物可以应用于制备口服干混悬剂、口服混悬液、颗粒剂、 微丸、片剂、口服凝胶剂。
[0019] 与现有技术相比，本发明提供的制霉菌素药物组合物及其制备方法具有以下优 占 . 一、本发明采用的稳定剂为含有助悬剂、pH调节剂、润湿剂和纯净水的组合稳定剂；由 于制霉菌素在光、热、酸性条件下均不稳定，易降解，所以本发明中采用组合稳定剂可以保 证药物能够完全包裹于组合稳定剂之中，形成药物-稳定剂复合物，实现对制霉菌素的保护 作用。另外，霉菌适合在PH值为4~6的弱酸性环境中生长，碳酸氢钠本身具有弱碱性，可以有 效的中和口腔中的弱酸环境，从而使原微生物失去其适宜的生存环境，进而无法生存。本发 明将碳酸氢钠作为组合稳定剂的PH调节剂，用于制备制霉菌素药物组合物中，这样药物组 合物本身就具有中和弱酸环境、稳定PH的作用。无需在后期使用时与其它药物联用，大大提 高了使用的方便性和顺应性。
[0020] 二、本发明选用的助悬剂为FMC Corporation的Avicel?RC/CL (微晶纤维素- 羧甲基纤维素钠复合物），该助悬剂在制备混悬剂时能提供一个具有很高触变性的结构载 体，从而保证混悬剂处方就有极佳的悬浮稳定性。使药物组合物在制备和使用过程中的粘 度易于控制和调节；由于其本身具有独特的触变胶特性，使得应用本发明中的药物组合物 制备的混悬液具有极佳的沉降系数和再分散性。
[0021] 三、本发明结合分散法制备组合稳定剂，采用高压均质法制备药物-稳定剂复合 物，既可以保证药物能够完全包裹于组合稳定剂之中，形成均一、稳定的药物组合物，又能 使药物组合物的粒径大小合适，粒径分布均匀。与普通的沉淀法和分散法相比，通过均质步 骤克服了普通方法常见的粒子粒径分布不均匀问题。同时，将药物包裹于组合稳定剂中，起 到对药物的保护作用，能够使药物进入人体后不被胃酸破坏，从而进入肠道发挥效用。而与 直接将药物和各辅料混合进行高压均质相比，除了能获得更小、分布更均匀的粒子外，还可 减少均质的压力与循环次数，从而减轻机器的能耗与磨损，从而节约成本，提高稳定性。
[0022] 下面为了对本发明的特点做进一步的描述，为了充分说明本发明中的药物组合物 能够有效的将药物包裹在组合稳定剂中形成药物-稳定剂组合物，同时还可以保证药物能 够有效释放。我们使用发明中的组合稳定剂和现有常用方法采用单一稳定剂的方法制备制 霉菌素口服混悬液，测定两种方法制备的口服混悬液的pH、黏度、粒径、溶出度以及稳定性。
[0023] 表1不同方法制