一种雷贝拉唑钠的药用组合物及其制备方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为"2012年04月18日"、申请号为"201210114139.X"、名称为"一种 雷贝拉唑钠的药物组合物及其制备方法"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及 一种雷贝拉唑钠药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，它的死亡率很低， 但却经常伴有严重的并发症，如胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，给患者带 来很大的痛苦，严重威胁人们的健康。质子栗抑制剂是消化性溃疡病的有效治疗药物。雷贝 拉挫钠 (RabeprazoIe Sodium)是继奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑之后的第4个质子栗抑 制剂(proton pump inhibitors，PPIs)，与之前的抑制剂相比较具有较高的pKa值，口服后 可在体内快速活化，与质子栗结合发挥抑酸作用，特别是在抗分泌作用、抗幽门螺杆菌作用 以及药物安全性和代谢多态性等方面优点显著。
[0004] 雷贝拉唑钠，其化学名称为2_{ [4-(3-甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲亚磺 酰基} -IH-苯并咪唑钠，分子式：C18H22N3Na03S，分子量:381.43，结构式为：
[0005]
[0006] 雷贝拉唑钠的结构决定了其对湿、热和光不稳定，尤其是遇酸降解更快。因此，采 用常见的药剂学制剂成型技术很难制备出符合药品标准的雷贝拉唑钠固体制剂，如片剂， 胶囊，颗粒剂等。
[0007] 专利申请201110000086.4公开了一种复方雷贝拉唑钠药用组合物的组成，其中添 加了碱性物质碳酸氢钠和(或)氢氧化镁作为稳定剂，按重量计算，雷贝拉唑钠:碳酸氢钠比 为1: (55~168)，或者雷贝拉唑钠:碳酸氢钠:氢氧化镁为1: (30~60): (35~70)，其中碱性 稳定剂用量过大，不利于处方的成型，并且制备相同剂量的剂型总重量过大，一般在（1170 ~3110mg之间），不适合吞服，只能制成咀嚼片或干混悬剂的形式或较大规格的胶囊剂，因 此临床使用顺用性差。
[0008] 为克服上述制剂的不足，本发明人通过潜心研究，出人意料地发现，在雷贝拉唑钠 的药用组合物中加入较小量的稳定剂，所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂，如片剂、胶囊、 颗粒剂等具有良好的稳定性，不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题，而且制备 方法简单，相同剂量的剂型，总重量更小，更适合吞服，临床顺应性更好。
【发明内容】
[0009] 本发明的第一方面提供一种雷贝拉唑钠的药用组合物，含有如式（I)所示的活性 成分雷贝拉唑钠、稳定剂，其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为0.05~10:1，和任选的其它 药学上可接受的添加剂。
[0010]
[0011] 优选地，所述组合物中稳定剂与雷贝拉挫钠的重量比为1~5:1。
[0012] 本发明中术语"稳定剂"是指制剂处方中的添加剂，对制剂中的药物的稳定性有保 护作用。所述的稳定剂为选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氢氧化镁、氧化镁、硅酸镁、柠檬 酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、氧化钙、氢氧化钙中的一种，或其中的两种或两种以上的 混合物，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁、氧化钙、氢氧化钙，进一步优选为碳酸 钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁，更优选为无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氢氧化镁、氧化镁， 最优选为无水碳酸钠。
[0013] 上述组合物中，如果有，其中所述的其它药学上可接受的添加剂为选自填充剂、粘 合剂、崩解剂、润滑剂、肠溶性薄膜包衣材料中的一种或两种以上。
[0014] 其中润滑剂优选为硬脂酸镁、硬化油、滑石粉中的一种或其中的几种。优选地，所 述润滑剂用量为全部物料重量的〇. 5%至2.0%。
[0015]优选的药学上可接受的添加剂包括微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素、预胶化淀粉、 交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、甘露醇、硬脂酸镁、硬化油。
[0016] 在一个具体的实施例中，本发明的药物组合物中含有雷贝拉唑钠、稳定剂、甘露 醇、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，其中雷贝拉唑钠:稳定剂(例如无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、氢 氧化镁、氧化镁等）：甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂酸镁的重量比为5~15:5~60:20~100: 5 ~20:0.5~1.5,优选为 10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15 或 10:50:40:15:1.15 的制剂 也包含在本发明中。
[0017] 本发明的组合物可以制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；
[0018] 优选地，所述的组合物的服用方式为吞服;优选地，所述的组合物中活性成分雷贝 拉唑钠与总制剂的重量比为1:9~12。
[0019] 本发明的第二方面提供上述组合物的制备方法，该方法包括将稳定剂与雷贝拉唑 钠的重量比控制在〇. 05~10:1的范围内的步骤。
[0020] 在一个优选的实施例中，所述的方法还包括以下步骤：
[0021] a.将一定量的稳定剂、活性成分雷贝拉唑钠，以及可有可无的除润滑剂外的药学 上可接受的添加剂混合均匀，获得混和物；
[0022] b.用非水溶媒作为润湿剂，将步骤a中获得的混和物制湿颗粒，干燥后得干颗粒；
[0023] c.在干颗粒中加入润滑剂，混和，整粒，根据需要制成制剂；
[0024] d.可选择地，对步骤c制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。
[0025] 优选地，步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混和物料与湿润剂混合后制软 材，然后过18目至20目筛制得；
[0026]优选地，所述的非水溶媒选自乙醇、丙酮，更优选地，所述的非水溶媒为乙醇；
[0027] 优选地，步骤b中干燥温度为40°C至60°C ;
[0028] 优选地，步骤c中的混合是过14目至16目筛混合。
[0029] 本发明中术语"软材"是指:湿法制粒工艺中，将粉末状的原料药与添加剂的混合 物加入适量的润湿剂或粘合剂混合均匀后形成的润湿混合物。
[0030] 在另一个优选的实施例中，所述的方法还包括以下步骤：
[0031] a.将一定量的稳定剂、活性成分雷贝拉唑钠，以及可有可无的除润滑剂外的药学 上可接受的添加剂混合均匀，获得混和物；
[0032] b.将步骤a中获得的混合物，与润滑剂混和后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片 工艺制成所需制剂；
[0033] c.可选择地，对步骤b中制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。
[0034] 在一个具体的实施例中，本发明的制备方法是先将除润滑剂外的其它药学上可接 受的添加剂(例如固体制剂成型赋形剂)和一定量的稳定剂，混合均匀，再与主药以等量递 加法混合均匀，（1)以非水溶媒为润湿剂进行湿法制粒，制备的颗粒经干燥后过筛，与硬脂 酸镁混和后压片，或者灌装胶囊，或者制备颗粒剂;或者(2)采用干法制粒直接压片法或者 粉末直接压片法制备片剂。所述制备方法具体包括：
[0035] a.取赋形剂(如微晶纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖等的一种或 几种），先和一定量的稳定剂(如无水碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化镁、硅酸 镁、柠檬酸钠、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、氧化钙、氢氧化钙等），混合均匀，混合后的辅料 再与处方量的主药雷贝拉唑钠混合均匀；
[0036] b.用非水溶媒为润湿剂，将上述混和物料进行制软材，过18目至20目筛制湿颗粒， 湿颗粒经40°C至60°C干燥得干颗粒。
[0037] c.在干颗粒中加入一定量的润滑剂，过14目至16目筛混和，整粒，按照临床用药需 求压制主药为雷贝拉唑钠的片剂，或者直接灌装胶囊制备所需规格的胶囊剂，或者直接分 装成所需规格的颗粒剂。
[0038] 也可以将步骤a.制备的原辅料混合物，与一定量润滑剂混和后，采用干法制粒工 艺或粉末直接压片工艺，不经湿法制粒过程直接制备所需规格的片剂或胶囊。
[0039] d.对所制得的片芯采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。
[0040] 本发明的组合物可以用于制备治疗消化性溃疡病的药物，或制备作为质子栗抑制 剂的药物。因此本发明的第三方面提供本发明组合物在用于制备治疗消化性溃疡病的药物 中的用途，或在制备作为质子栗抑制剂的药物中的用途。
[0041] 发明的有益效果
[0042] 本发明的雷贝拉唑钠的药用组合物中加入较小量的稳定剂，有利于处方成型，所 制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂(如片剂、胶囊、颗粒剂等)具有良好的稳定性，不仅能够解 决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题，而且制备方法简单，成本低，相对于现有技术，相同 剂量的剂型，总重量更小，更适合吞服，临床顺应性更好。
【具体实施方式】
[0043] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。本领域技术人员在理 解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变 换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。下列实施例和实验例中未注明具体条件者，按 照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过 市购获得的常规产品。下列实施例和实验例中用到的雷贝拉唑钠购自上海信谊万象药业股 份有限公司。
[0044] 实施例1
[0045] 表1:处方
[0048] 制备工艺：
[0049]照表1中的处方比例称取原辅料，首先将氢氧化镁、甘露醇、羟丙基纤维素混和并 过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混 和，粉末直接压片制备规格为l〇mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以 直接灌装3号胶囊制备规格为IOmg的雷贝拉唑钠胶囊）。
[0050]本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:氢氧化镁:甘露醇:羟丙基纤维素:硬 脂酸镁的重量比为 10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15或 10:50:40:15:1.15 的制剂也包 含在本发明中。
[0051 ] 实施例2
[0052] 表2:处方
[0054] 制备工艺：
[0055] 照表2中的处方比例称取原辅料，首先将无水碳酸钠、甘露醇、羟丙基纤维素混和 并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁 混和，粉末直接压片制备规格为IOmg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可 以直接灌装3号胶囊制备规格为IOmg的雷贝拉唑钠胶囊）。
[0056]本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:无水碳酸钠:甘露醇:羟丙基纤维素： 硬脂酸镁的重量比为 10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15 或 10:50:40:15:1.15 的