制剂也 包含在本发明中。
[0057] 实施例3 [0058] 表3:处方
[0060] 制备工艺：
[0061] 照表3中的处方比例称取原辅料，首先将无水碳酸氢钠、甘露醇、羟丙基纤维素混 和并过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸 镁混和，粉末直接压片制备规格为IOmg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也 可以直接灌装3号胶囊制备规格为IOmg的雷贝拉唑钠胶囊）。
[0062] 本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:无水碳酸氢钠：甘露醇：羟丙基纤维 素:硬脂酸镁的重量比为 10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15 或 10:50:40:15:1.15 的制 剂也包含在本发明中。
[0063] 实施例4
[0064] 表4:处方
[0066] 制备工艺1:
[0067]照表4中的处方比例称取原辅料，首先将氧化镁、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过 60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和， 粉末直接压片制备规格为IOmg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直 接灌装3号胶囊制备规格为IOmg的雷贝拉唑钠胶囊）。
[0068] 或者将表4中的配方按照制备工艺2的方法制成片剂或胶囊剂。
[0069] 制备工艺2:
[0070] 照表4中的处方比例称取原辅料，首先将氧化镁、甘露醇、羟丙基纤维素混和并过 60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，以无水乙醇为润湿剂， 制备软材，过20目筛制颗粒，40°C烘干后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，制备成 规格为IOmg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接以铝塑袋密封制 备规格为IOmg的雷贝拉唑钠颗粒剂）。
[0071] 本领域的技术人员还可以预料雷贝拉唑钠:氧化镁:甘露醇:羟丙基纤维素:硬脂 酸镁的重量比为 10:10:80:15:1.15、10:30:60:15:1.15 或 10:50:40:15:1.15 的制剂也包含 在本发明中。
[0072]对比实施例1 [0073] 表5:对比处方
[0075] 制备工艺：
[0076] 照表5中的处方比例称取原辅料，首先将氢氧化钠、甘露醇、羟丙基纤维素混和并 过60目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混 和，粉末直接压片制备规格为l〇mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以 直接灌装3号胶囊制备规格为IOmg的雷贝拉唑钠胶囊）。
[0077]对比实施例2 [0078] 表6:对比处方
[0081] 制备工艺：
[0082] 照表6中的对比处方的比例称取原辅料，将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、交联羧甲基纤 维素钠和硬脂酸镁混合均匀；，粉末直接压片，所得片剂重量为1170mg，含主药雷贝拉唑钠 IOmg0
[0083] 对比实施例3
[0084] 表7:对比处方
[0086] 制备工艺：
[0087] 照表7中的对比处方的比例称取原辅料，首先将甘露醇、羟丙基纤维素混和并过60 目筛至混合均匀，再与处方量的主药混合并过60目筛至混合均匀，最后与硬脂酸镁混和，粉 末直接压片制备规格为l〇mg，片重为116.15mg，片径为7mm的雷贝拉唑钠片剂(也可以直接 灌装3号胶囊制备规格为IOmg的雷贝拉唑钠胶囊）。
[0088] 实验例1未包装样品高温高湿影响因素稳定性比较
[0089] 将实施例和对比实施例的所有处方样品（处方1至处方17)裸置于高温60°C，相对 湿度RH75 %条件下，分别于Oh、4h、8h、12h、24h取样，观察制剂的外观颜色变化，并采用下列 方法测定其降解产物含量的变化。
[0090] 有关物质的测定方法(高效液相色谱法）:
[0091] 有关物质是指药品中除主药成分以外其他相关物质的总称，其中主要包括合成工 艺中引入的杂质与存贮过程产生的降解产物，有关物质是药品稳定性的重要表征指标，有 关物质的相对含量越大，药品越不稳定。
[0092] 1、色谱条件：固定相为 ZORBAX SB-C18(4.6X250mm，5ym);以 0.05mol · L-1 磷酸二 氢钾溶液（以NaOH溶液调节pH值至7.0)和甲醇为流动相，其中磷酸二氢钾溶液与甲醇的体 积比为40:60;检测波长为285nm。流速为lml/min，进样量为20μ1。
[0093] 2、有关物质的测定方法：分别于011、411、811、1211、2411取样，每种处方取试验样品5 片，于250ml棕色容量瓶中，加流动相适量，振摇使主药（雷贝拉唑钠）溶解，加流动相至刻 度，用〇.45μπι有机滤膜过滤。取过滤液作为实验样品溶液。取实验样品溶液20μ1，注入液相 色谱仪，记录色谱图至保留时间的3倍，按峰面积归一化法测定有关物质的相对含量（％)。
[0094] 制剂处方1至处方17的制剂外观颜色变化情况和有关物质的相对含量变化结果见 表8至表15〇
[0095] 表8.实施例1各处方样品的稳定性结果
[0097]表9.实施例2各处方样品的稳定性结果
[0112] 表8至表15中数据显示：相对于对比实施例3中处方17,实施例1至实施例4的稳定 性均较优，添加的稳定剂对药物稳定性有积极的作用，并且在较短的稳定性考察期间内 (24h )，实施例2样品的稳定性较实施例1、实施例3、实施例4及对比实施例1的稳定性均显示 出一定的优势，因此无水碳酸钠为更优选的稳定剂；与对比实施例2中处方16(专利申请 201110000086.4权利要求中一个相同比例处方）相比，同样在较短的稳定性考察期间内 (24h)，实施例2的稳定性与对比实施例2相当或稍优，但是对比实施例2中处方16中稳定剂 的用量较实施例2各处方均大很多，稳定剂用量的增加不利于制剂的成型，本发明使用极小 量的稳定剂，即达到了对药物的稳定作用，并且制备工艺简单；并且本发明通过研究还发 现，在所筛选的用量范围内，增加稳定剂用量对药物的稳定性并无显著作用。
[0113] 同时，同样剂量或规格的制剂(例如规格为I Omg雷贝拉唑钠的片剂或胶囊剂)对比 实施例2中的处方16的制剂重量为1170mg，而实施例1至实施例4中处方1至处方12的制剂重 量仅为116.15mg。因此，相同剂量或规格的组合物，本发明的制剂重量更小，适合患者吞服， 临床顺应性更好。
[0114] 另外，本发明由于辅料的用量(特别是稳定剂的用量)减少，使得本发明的组合物 的制备成本更低。
[0115] 实验例2经铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装样品的高温高湿稳定性试验
[0116] 1、对片芯进行包衣
[0117] 对实施例2中处方5和对比实施例1中处方14,以及对比实施例3中的处方17所制备 片剂以肠溶型薄膜包衣材料(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，HP55)进行包衣，包衣增重 为3%左右。
[0118] 2、铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装
[0119] 将步骤1中包衣后的片剂用铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装后，在高温(60°C)高 湿(RH75%)条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样分析，观察制剂的片芯颜色变化， 并采用试验例1的有关物质测定方法考察有关物质的相对含量的变化。结果见表16,结果表 明处方5的稳定性优于处方14及处方17,可见添加本发明所述的稳定剂对药物稳定性有积 极的作用。
[0120] 表16.经铝塑泡罩外加复合铝袋密封包装后样品的稳定性结果
[0122]综上所述，本发明的雷贝拉唑钠的药用组合物具有良好的稳定性，并且工艺制备 简单，稳定剂用量少，有利于处方成型，成本低，所制得的雷贝拉唑钠口服固体制剂（如片 剂、胶囊、颗粒剂等)不仅能够解决主药雷贝拉唑钠易降解的技术问题，而且更适合吞服。
【主权项】
1. 一种雷贝拉挫钢的药物组合物，含有如式（I)所示的活性成分雷贝拉挫钢、稳定剂， 其中稳定剂与雷贝拉挫钢的重量比为0.05~10:1，和任选的其它药学上可接受的添加剂， 其中，所述的稳定剂为无水碳酸钢;优选地，稳定剂与雷贝拉挫钢的重量比为1~5:1。2. 权利要求1的组合物，如果有，其中所述的其它药学上可接受的添加剂为选自填充 剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、肠溶性薄膜包衣材料中的一种或两种W上;优选地，所述药学 上可接受的添加剂包括微晶纤维素、乳糖、径丙纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酬、簇甲基淀 粉钢、甘露醇、硬脂酸儀、硬化油;优选地，所述润滑剂为硬脂酸儀、硬化油、滑石粉中的一种 或其中的几种;优选地，所述润滑剂用量为全部物料重量的0.5%至2.0%。3. 权利要求1或2的组合物，所述的组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂;优选地，所述的组 合物中活性成分雷贝拉挫钢与总制剂的重量之比为1:9~12。4. 权利要求1至3任一项的组合物的制备方法，包括： a. 将所述的稳定剂、雷贝拉挫钢，W及可有可无的除润滑剂外的药学上可接受的添加 剂混合均匀，获得混合物； b. 用非水溶媒作为润湿剂，将步骤a中获得的混合物制湿颗粒，干燥后得干颗粒； C .在干颗粒中加入润滑剂，混合，整粒，根据需要制成制剂； d.可选择地，对步骤C制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。5. 权利要求4的制备方法，其中，步骤b中所述的湿颗粒是将骤a中获得的混合物料与湿 润剂混合后制软材，然后过18目至20目筛制得。6. 权利要求4的制备方法，其中，所述的非水溶媒选自乙醇、丙酬。7. 权利要求4的制备方法，其中，步骤b中干燥溫度为40°C至60°C。8. 权利要求4的制备方法，其中，步骤C中的混合是过14目至16目筛混合。9. 权利要求1至3任一项的组合物的制备方法，包括： a. 将所述的稳定剂、活性成分雷贝拉挫钢，W及可有可无的除润滑剂外的药学上可接 受的添加剂混合均匀，获得混合物； b. 将步骤a中获得的混合物，与润滑剂混合后，采用干法制粒工艺或粉末直接压片工艺 制成所需制剂； C .可选择地，对步骤b中制成的制剂采用肠溶性薄膜包衣材料进行包衣。10. 权利要求1至3任一项的组合物在用于制备治疗消化性溃瘍病的药物中的用途，或 在制备作为质子累抑制剂的药物中的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种雷贝拉唑钠的药物组合物，该组合物含有活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂，其中稳定剂与雷贝拉唑钠的重量比为0.05～10︰1，和任选的其它药学上可接受的添加剂。该组合物的稳定剂用量少，稳定性好，制备工艺简单。
【IPC分类】A61K31/4439, A61P1/04, A61K47/04
【公开号】CN105641702
【申请号】
【发明人】王玉丽, 单利, 高春生, 金欣, 杨美燕
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2012年4月18日