博舒替尼的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域。更具体的说，本发明涉及博舒替尼新晶型及其制备方法。 技术背景
[0002] 博舒替尼化学名为:4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲 基 -1-哌嗪)丙氧基]-3_喹啉甲臆，其结构式：
[0004] 博舒替尼是一种强效的蛋白激酶抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的 自主磷酸化，也能抑制Src和Ab 1底物的磷酸化过程。该药由美国辉瑞旗下的惠氏制药公司 开发，于2012年9月4日在美国首次上市，被批准用于慢性期、加速期或急变期费城染色体呈 阳性的慢性粒细胞白血病(CML)成年患者的治疗。大部分CML患者患有被称为费城染色体的 基因突变，这导致骨髓产生酪氨酸激酶。这种酶触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞 即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不 健康的粒细胞的信号而发挥作用。
[0005] 专利CN101792416中公开了博舒替尼的合成方法，以及专利CN10248047中公开了 博舒替尼的五种晶型。但对于多晶型药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质， 包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质 直接影响到原料药和制剂的处理，并且会影响制剂的稳定性、溶解性和生物利用度。因此， 对于药物制剂来说，开发具有良好稳定性、优良溶解性和溶出度的新晶型以满足作为药物 的严苛需求十分必要。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及博舒替尼的三种新晶型，分别为晶型A、晶型B和晶型C，以及三种新晶 型的制备方法。其中，所述晶型A为乙醇溶剂化物、晶型B为五水合物、晶型C为正丁醇溶剂化 物。
[0007] 本发明的目的之一在于提供一种博舒替尼晶型A
[0008] 本发明所提供的一种博舒替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为：5.6土 0·2、11·8±0·2、16·8±0·2、23·3±0·2、23·9±0·2、24·9±0·2、27·0±0·2 处具有特征峰。 [0009]在一方面中，本发明所提供的博舒替尼晶型Α的X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值 为：10.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、19.5±0.2、21.3±0.2、21.8±0.2处也具有特征峰。
[0010]进一步地，本发明所提供的博舒替尼晶型Α的X-射线粉末衍射图谱具有如下表1所 示的20、d (A)和相对强度数据：
[0011]表1
[0014]非限制性地，本发明的博舒替尼晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。 [0015]此外，本发明的博舒替尼晶型A，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约 3383.27cm-丄土 2cm-\ 1461.04cm-丄土 2cm-1 )1425.590^1 ± 2cm-\ 1371.58cm-丄土 2cm-\ 1134.61 cm-1 ± 2cm-1 处有吸收峰。
[0016] 进一步地，所述博舒替尼晶型A的红外吸收图谱在约3383.27cm-1±2cnf1、 2940.11cm-丄土 2cm-\2820.28cm-丄土 2cm-\2212.25cm-丄土 2cm-1 )1620.540^1 ± 2cm-\ 1595.19cm-丄土 2cm-1 )1570.57(31^1 ± 2cm-1 )1503.870^1 ± 2cm-\ 1461.04cm-丄土 2cm-\ 1425.59cm-丄土 2cm-\ 1371.58cm-丄土 2cm-1 )1286.690^1 ± 2cm-1 )1245.410^1 ± 2cm-\ 1221.21cm-丄土 2cm-\ 1163.98cm-丄土 2cm-\ 1134.61cm-丄土 2cm-\ 1091.40cm-丄土 2cm-\ 1050.16cm-1±2cm-\ 1011.55cm-2cm-\967.33cm-1 ±2cm-1、925.81cm-1±2cm-\848.87cm -1 ± 2cm-1、819 · 76cm-1 ± 2cm-1、727 · 40cm-1 ± 2cm-1、598 · 94cm-1 ± 2cm-1 处有吸收峰。
[0017] 本发明的博舒替尼晶型A的红外谱图如图2所示。
[0018] 本发明所述的博舒替尼晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱在92.5~105.6°C的范围 内有最大吸收峰。
[0019]本发明的博舒替尼晶型A的DSC图谱如图3所示。
[0020] 本发明的博舒替尼晶型A的TGA图谱如图4所示。
[0021] 本发明的目的之一在于提供了一种博舒替尼晶型B本发明所提供的一种博舒替尼 晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为：6·5±0·2、12·8±0·2、22·8±0·2、25·4±0·2、 28.2±0.2、29.6±0.2处具有特征峰。
[0022] 在一方面中，本发明所提供的博舒替尼晶型Β的X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值 为：8.8±0.2、15.6±0.2、17.8±0.2、20.8±0.2、27.1±0.2处也具有特征峰。
[0023] 进一步地，本发明所提供的博舒替尼晶型Β的X-射线粉末衍射图谱具有如下表2所 示的29、d ( Λ )和相对强度数据：
[0024] 表 2
[0027]非限制性地，本发明的博舒替尼晶型B具有如图5所示的X-射线粉末衍射谱图。 [0028]本发明的博舒替尼晶型B，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约 1502.58cm-丄± 2cm-1 )1463.92(31^1 ± 2cm-1 )1426.640^1 ± 2cm-\ 1355.14cm-丄± 2cm-\ 1246 · 02cm-1 ± 2cm-1、1221 · 41cm-1 ± 2cm-1、1050 · 45cm-1 ± 2cm-1、1092 · 7 lcm-1 ± 2cm-1 处有吸 收峰。
[0029] 进一步地，所述博舒替尼晶型B的红外吸收图谱在约3407.08cm-1±2cnf1、 2942.16cm-丄土 2cm-\2818.39cm-丄土 2cm-\2211.23cm-丄土 2cm-1 )1620.570^1 ± 2cm-\ 1595.32cm-丄土 2cm-1 )1569.93(31^1 ± 2cm-1 )1502.580^1 ± 2cm-1 )1463.920^1 ± 2cm-\ 1426.64cm-丄土 2cm-\ 1373.13cm-丄土 2cm-\ 1355.14cm-丄土 2cm-1 )1286.91(31^1 ± 2cm-\ 1246.02cm-丄土 2cm-\ 1221.41cm-丄土 2cm-\ 1166.34cm-丄土 2cm-\ 1092.71cm-丄土 2cm-\ 1050.45cm-1 ± 2cm-1、1010.34cm-1 ± 2cm-1、987.86cm-1 ± 2cm-1、927.67cm-1 ± 2cm-1、849.29cm -1 ± 2cm-1、814 · 97cm-1 ± 2cm-1、729 · 14cm-1 ± 2cm-1、601 · 77cm-1 ± 2cm-1 处有吸收峰。
[0030] 本发明的博舒替尼晶型B的红外谱图如图6所示。
[0031] 本发明所述的博舒替尼晶型B的差示扫描量热(DSC)图谱在60.2~105.1°C的范围 内有最大吸收峰。
[0032]本发明的博舒替尼晶型B的DSC图谱如图7所示。
[0033] 本发明的博舒替尼晶型B的TGA图谱如图8所示。
[0034] 本发明的另一目的在于提供了一种博舒替尼晶型C。
[0035]本发明所提供的一种博舒替尼晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为:9.2土 0·2、12·1±0·2、13·4±0·2、14·1±0·2、19·2±0·2、21·0±0·2、25·2±0·2、26·5±0·2、 27.7 ±0.2处具有特征峰。
[0036] 在一方面中，本发明所提供的博舒替尼晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值 为：14·6±0·2、17·6±0·2、21·7±0·2、22·3±0·2、24·7±0·2、27·4±0·2、29·5±0·2、30·6 ±0.2处也具有特征峰。
[0037] 进一步地，本发明提供的博舒替尼晶型C的X-射线粉末衍射图谱具有如下表3所示 的2Θ、(1 (AJ和相对强度数据：
[0038] 表3
[0041]非限制性地，本发明的博舒替尼晶型C具有如图9所示的X-射线粉末衍射谱图。 [0042]此外，本发明的博舒替尼晶型C，可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，在约 1825.25cm-1 土〗^!!-1、1352.86cm-1 土〗^!!-1、1325.04cm-1±2cm-1、1148.95cm-2cm-\ 1025 · 39cm-1 ± 2cm-1、963 · 51 cm-1 ± 2cm-1、846 · 52cm-1 ± 2cm-1 处有吸收峰。
[0043] 3303.62cm-1 ± 2cm-1、2957.41cm-1 ± 2cm-1、2930.15cm-1 ± 2cm-1、2810.06cm-1 ± 2cm -1、2206 · 27cm-1 ± 2cm-1、1621 · 57cm-1 ± 2cm-1、1593 · 08cm-1 ± 2cm-1、1569 · 00cm-1 ± 2cm-1、 1528.25cm-丄土 2cm-\ 1501.79cm-丄土 2cm-1 )1422.900^1 ± 2cm-1 )1372.270^1 ± 2cm-\ 1352.85cm-丄土 2cm-1 )1325.04(31^1 ± 2cm-1 )1283.720^1 ± 2cm-\ 1242.13cm-丄土 2cm-\ 1221 · 13cm-1 ± 2cm-1、1163 · 73cm-1 ± 2cm-1、1148 · 95cm-1 ± 2cm-1、1133 · 16cm-1 ± 2cm-1、 1111.49cm-丄土 2cm-1、1091.32cm-丄土 2cm-1、1051.57cm-丄土 2cm-1、1025.39cm-丄土 2cm-1、 1011 · 03cm-1 ± 2cm-1、963 · 51 cm-1 ± 2cm-1、910 · 00cm-1 ± 2cm-1、846 · 52cm-1 ± 2cm-1、769 · 90cm-1 ± 2cm-1、725 · 77cm-1 ± 2cm-1、6