线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型B。
[0112] 实施例7
[0113] 将博舒替尼晶型A lg(HPLC纯度>99 % )，加水30ml，在40°C水浴下，打浆4h，搅拌速 度为200rpm/min，过滤，常温真空干燥，得0.94g晶体，HPLC测得其纯度为99.6%。
[0114] 经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型B。
[0115] 实施例8
[0116] 将博舒替尼晶型A lg(HPLC纯度>99 % )，加水50ml，在20 °C水浴下，打浆12h，搅拌 速度为200rpm/min，过滤，常温真空干燥，得0.91g晶体，HPLC测得其纯度为99.6%。
[0117] 经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型B。
[0118] 实施例9
[0119] 将博舒替尼晶型A lg(HPLC纯度>99 % )，加水40ml，在30°C水浴下，打浆8h，搅拌速 度为200rpm/min，过滤，常温真空干燥，得0.91g晶体，HPLC测得其纯度为99.6%。
[0120] 经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型B。
[0121] 实施例4-6和实施例8-9所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例7相同，在此不 再重复示出。
[0122] 实施例10
[0123] 将博舒替尼粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于20ml正丁醇中，升温至70 °C，持续搅拌 30min溶解，过滤，滤液放置室温搅拌析晶10h，搅拌速度为200rpm/min，过滤，40 °C下真空干 燥，得0.84g晶体，HPLC测得其纯度为99.7%。
[0124] 经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型C。
[0125] 实施例11
[0126] 将博舒替尼粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于30ml正丁醇中，升温至60 °C，持续搅拌 30min溶解，过滤，滤液放置室温搅拌析晶20h，搅拌速度为200rpm/min，过滤，40 °C下真空干 燥，得0.83g晶体，HPLC测得其纯度为99.7%。
[0127] 经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型C。
[0128] 实施例12
[0129] 将博舒替尼粗品lg(HPLC纯度>99%)溶于25ml正丁醇中，升温至65°C，持续搅拌 30min溶解;过滤，滤液放置室温搅拌析晶15h，搅拌速度为200rpm/min，过滤，40 °C下真空干 燥，得0.80g晶体，HPLC测得其纯度为99.7%。
[0130] 经X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA测定，确认为博舒替尼晶型C。
[0131] 实施例11-12所得产物的X-射线粉末衍射谱图与实施例10相同，在此不再重复示 出。
[0132] 表5示出了本发明所制备的三种新晶型和现有晶型I在温度为40°C，湿度75%的条 件下，两个月的晶型稳定性液相检测结果。
[0133] 选取本发明实施例1、实施例7、实施例10分别制得的博舒替尼晶型A、晶型B、晶型C 和现有晶型I分别进行液相测试。
[0134] 其中晶型I为一水合物，是现有文献(CN10248047A)中公开的晶型，且该文献还报 道晶型I是其公开的晶型中最为稳定的晶型。
[0135] 表5
[0137] 据表5显示，2个月后，现有晶型I发生明显的降解，博舒替尼晶型A、晶型B和晶型C 相对现有晶型I而言更为稳定。稳定是指通过液相、红外以及xRro分析，即未发现降解，也未 检测到向其他晶型的转变。
[0138] 表6示出了在本发明所制备的不同晶型与现有晶型I在不同溶剂中的溶解度数据。 [0139 ]选取本发明实施例1、实施例7、实施例10分别制得的博舒替尼晶型A、晶型B、晶型C 和现有晶型I进行溶解度测试，溶解性测定按照EP方法测定。表6
【主权项】
1. 一种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基]-3-喹啉甲腈晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为:5.6±0.2、11.8 ±0·2、16·8±0·2、23·3±0·2、23·9±0·2、24·9±0·2、27·0±0·2 处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的晶型Α，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为： 10·5±0·2、15·3±0·2、18·1±0·2、19·5±0·2、21·3±0·2、21·8±0·2 处具有特征峰。3. 根据权利要求1或2所述的晶型Α，其特征在于，具有基本上如图1所示的X-射线粉末 衍射图谱的衍射峰，优选地在DSC图谱中，在92.5~105.6°C附近有吸热峰。4. 一种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基] -3_喹啉甲臆的晶型A的制备方法，其特征在于，该方法包括： (1)将4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]_ 3_喹啉甲腈溶于乙醇中； ⑵升温至60-65Γ，并持续搅拌至溶解后，放置室温下搅拌析晶7-10h，过滤，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈 的晶型A。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈与乙醇的重量体积比为1:15~25g/ ml〇6. -种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基]-3-喹啉甲腈晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为:6.5±0.2、12.8 ±0·2、22·8±0·2、25·4±0·2、28·2±0·2、29·6±0·2 处具有特征峰。7. 根据权利要求6所述的晶型Β，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2Θ (°)值为:8.8 ±0·2、15·6±0·2、17·8±0·2、20·8±0·2、27·1±0·2 处具有特征峰。8. 根据权利要求6或7所述的晶型Β，其特征在于，具有基本上如图5所示的X-射线粉末 衍射图谱的衍射峰，优选地在DSC图谱中，在60.2~105.1°C附近有吸热峰。9. 一种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基] -3_喹啉甲臆的晶型B的制备方法，其特征在于，该方法包括： (1)将4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]_ 3-喹啉甲腈溶于丙酮中； ⑵升温至50-55 °C，并持续搅拌至溶解； (3)将步骤(2)所得溶液加至5-KTC的水中； ⑷5-10°C下搅拌析晶，过滤，得到4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧基-7-[3- (4-甲基-1 -哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型B。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨 基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈与丙酮的重量体积比为1:15~ 25g/ml，水与丙酮的体积比为4:1~10:1。11. 一种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基] -3_喹啉甲臆晶型B的制备方法，其特征在于，该方法包括： (1)将4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]_ 3_喹啉甲腈的晶型A与水混合;优选地，其中所述晶型A与水的重量体积比为1:30~50g/ml; ⑵放置于20-40 °C下，打浆4-12h; (3)过滤，得到4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪） 丙氧基]_3_喹啉甲臆的晶型B。12. -种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基]-3-喹啉甲腈的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2Θ (° )值为：9.2 ± 0.2、 12.1±0.2、13.4±0.2、14.1±0.2、19.2±0.2、21.0±0.2、25.2±0.2、26.5±0.2、27.7 土 0.2处具有特征峰。13. 根据权利要求12所述的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2Θ(°)值为： 14.6±0.2、17.6±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、24.7±0.2、27.4±0.2、29.5±0.2、30.6 土 0.2处具有特征峰。14. 根据权利要求12或13所述的晶型C，其特征在于，具有基本上如图9所示的X-射线粉 末衍射图谱的衍射峰，优选地在DSC图谱中，在102~111 .6°C附近有吸热峰。15. -种4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧 基]-3_喹啉甲臆的晶型C的制备方法，其特征在于，该方法包括： (1)将4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]_ 3_喹啉甲腈溶于正丁醇中； ⑵升温至60-70°C，并持续搅拌至溶解； (3)放置室温下搅拌析晶10_20h，过滤，得到4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲 氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型C。16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，4-[(2,4_二氯-5-甲氧基苯基）氨 基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈与正丁醇的重量体积比为1:20 ~30g/ml。
【专利摘要】本发明涉及博舒替尼的新晶型及其制备方法，所述新晶型分别是晶型A、晶型B和晶型C。本发明的晶型产品纯度高，理化性质优异，稳定性好，结晶方法能有效提高产品质量，能有效应用于药物的制备和大规模生产。
【IPC分类】C07D215/54
【公开号】CN105646345
【申请号】
【发明人】杨志清, 许金溢, 罗恒磊, 张亮, 王波, 张相洋, 成碟, 骆红英
【申请人】浙江海正药业股份有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月16日