生产麦芽糖醇醚的方法和中间体的制作方法
【专利说明】
[00011 本申请是国际申请日为2009年12月8日、国家申请号为200980150163.5(国际申请 号为PCT/IB2009/007678)、发明名称为"生产麦芽糖醇醚的方法和中间体"的申请的分案申 请。
技术领域
[0002] 本发明整体上涉及一种有机合成反应流程，其提供医药化合物生产中的关键中间 体，所述医药化合物作为HIV整合酶抑制剂用于治疗病毒性疾病、特别是用于治疗HIV感染。
[0003] 发明背景
[0004] W02006/116764(公开日：2006年 11 月2日，Shionogi&Co.Ltd，Osaka，Japan)教导了 具有抑制HIV整合酶活性的不同多环氨基甲酰基吡啶酮化合物，其在第113页介绍了如下的 反应流程：
[0006] 其中二氧化硒加入到麦芽糖醇的苄基醚的溶液(ii)中，加热混合物到160°C，回收 醛(c)，然后用氯酸钠氧化醛产生羧酸(ci)。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供了一种无需使用高毒性的硒试剂，从相应的式2的甲基化合物制备下 式1的醛的方法：
[0010] 本发明方法包括步骤：
[0011] i) 2与式A-CH0的醛进行醛醇缩合反应产生醇3;
[0012] ii)醇3经过消除反应产生三烯4;和
[0013] iii)氧化裂解三烯4产生式1的醛。
[0014] 发明详述
[0015]本发明的特征在于产生式1的醛的方法：
[0017] 其中
[0018] P1是氢或羟基保护基团；
[0019] Rx 是氢、卤素、或f-X-Nf-CXO)-;
[0020] R1是氢或低级烷基；
[0021] X是单键;选自0、S、SO、S0#PNH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其 中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；
[0022] R2是任选取代的芳基;和 [0023] A是烷基或芳基，
[0024] 其包含步骤：
[0025] i)使吡喃酮2和式A-CH0的醛反应产生醇3;
[0026] i i)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4;和 [0027] iii)使三烯4和氧化试剂反应产生式1的醛。
[0028]本发明的另一特征在于一种上述方法，其中P1和Rx是氢，A是苯基，三烯4中的波线 键是反式键。另一个优选的方面是P1是羟基保护基团，Rx是氢，A是苯基，三烯4中的波线键是 反式键。
[0029] 本发明的另一特征在于一种上述方法，其中步骤(i)是在碱的存在下进行的。
[0030] 本发明的另一特征在于一种上述方法，其中步骤(ii)是在碱的存在下进行的。
[0031] 本发明再一特征在于一种上述方法，其中氧化试剂优选钌试剂。钌试剂最好是原 位生产的四氧化钌。
[0032] 术语"低级烷基"，无论是单独使用还是与任何其它术语组合使用，指的是含1到6 个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。术语"低级烷基"优选C1-C4烷基。
[0033]除非另有说明，否则术语"低级亚烷基"指的是直链或者支链二价烃基，优选包含1 到6个碳原子。本申请使用的"亚烷基"的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁 基、异亚丁基等。术语"低级亚烷基"最好是C1-C4亚烷基。
[0034] 术语"低级亚烯基"指的是具有1或2个碳-碳双键的直链或者支链二价烃基。术语 "低级亚烯基"优选C2-C4亚烯基。
[0035] 术语"齒基"或者"卤素"指的是氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)。
[0036] 术语"芳基"，无论是单独使用还是与任何其它术语组合使用，指的是含6个碳原 子、更优选6-10个碳原子的碳环芳香基(例如苯基或萘基）。芳基的例子包括但不限于苯基、 萘基、茚基、奧基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。除非另有指定，术语"芳 基"也包括每个可能的芳烃基位置异构体，例如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、 1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳 基的例子包括但不限于苯基、萘基、茚基、奧基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基 等。术语"芳烷基"指的是由芳香基取代的烷基。芳烷基的例子包括但不限于苄基和苯乙基。 术语"芳基"优选苯基。
[0037] 芳基上的任选取代基是一个或两个选自羟基、卤素、氨基和低级烷的基团。
[0038] "羟基保护基团"可选自本领域技术人员已知基团，包括在以下两篇文献中公开的 羟基保护基团：Greene，Theodora W.;Wuts，Peter G.M. .Protective Groups in Organic Synthesis . 2nd Ed·(1991)，473pp·或Kocienski，Phi1 ip J. Protecting Groups . 3rd Ed. 2005，（ 2005)，679pp.。优选烷基或芳烷基(例如苄基）。
[0039] 本发明方法的的起始材料可以是下式2的吡喃酮：
[0041 ] 其中
[0042] P1是氢或羟基保护基团；
[0043] Rx是氢、卤素(例如溴）、或f-X-Nf-C(0)-;
[0044] R1是氢或低级烷基；
[0045] X是单键;选自0、S、S0、SO^NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其 中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子;和
[0046] R2是任选取代的芳基。
[0047] 一个优选实施方案中，P1是羟基保护基团例如芳烷基(例如苄基（:Bn))，Rx是氢。 [0048] 对于在步骤（i)用以生产醇3的式A-CH0的醛，A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代 的苯基，优选苯基。
[0050] 步骤（i)优选在碱的存在下进行，所述碱例如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KDA、 NaOEt 或 KOtBu，优选 LiHMDS。
[0051 ] 所述反应在温度为约-100°C到冰浴温度以下进行，优选_80°C到_50°C。
[0052] 该反应的溶剂为例如THF、DME、二甘醇二甲醚、TBME或CPME，优选THF。
[0053]消除反应步骤(ii)的产物是三烯4,其中所示波线键表示顺式或反式构型，优选预 期产物为反式构型：
[0055] 步骤（ii)优选在碱存在下进行，例如Et3N，iPnNEt或DBU。更优选的是，化合物3可 提前用活化剂例如甲磺酰化试剂(例如MsCl)、甲苯磺酰化试剂(例如TsCl)或者氯化剂(例 如S0C12)进行活化。
[0056] 该反应的温度优选在0°C到100°C，优选0°C到40°C，更优选在室温左右。
[0057] 该反应的溶剂优选1'职、0腿、01^、01^、應?或16〇1较优的是1'职。
[0058] 在步骤（iii)中用来生产醛1的催化系统可以是氧化试剂，优选钌试剂。所述钌试 剂优选四氧化钌，其可以由RuCl3/NaI04或RuC1 3/HI〇4原位产生。
[0060] 上述式3、4和1中，基团P1和Rx同吡喃酮2中的定义，三烯4中的A如同醇3中的定义。
[0061] 本发明的进一方面是在步骤(iv)中氧化式1的醛产生式5的羧酸的步骤：
[0063] 其中P1和Rx如式2的吡喃酮里的定义。
[0064] 在步骤(iv)，在步骤(iv)中使用的氧化试剂优选氯酸钠或者次氯酸钠。
[0065] 所述反应的温度优选0°C到100°C，较优的是0°C到40°C，更优的是在5°C到20°C。 [0066] 该反应的溶剂优选01?〇^4〇(^丨、水或者它们的混合物等。
[0067]本发明的一部分为新颖的中间体，例如式3和式4的新颖化合物。
[0068]本发明特征之一为下式3的醇：
[0070] 其中
[0071] P1是氢或羟基保护基团；
[0072] Rx 是氢、卤素、或^-X-NRlCXO)-;
[0073] R1是氢或低级烷基；
[0074] X是单键;选自0、S、SO、SO^NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其 中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；
[0075] R2是任选取代的芳基;和
[0076] A可以是烷基或芳基基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基。
[0077]本发明还包括一种如上所述的醇，其中P1和Rx是氢，A是苯基。
[0078]本发明特征之一为下式4的三烯：
[0080] 其中
[0081] P1是氢或羟基保护基团；
[0082] Rx 是氢、卤素、或^-X-NRlCXO)-;
[0083] R1是氢或低级烷基；
[0084] X是单键;选自0、S、SO、SO^NH的杂原子基团；或者低级亚烷基或低级亚烯基，其 中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；
[0085] R2是任选取代的芳基;和
[0086] A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基;和 [0087]波线键是顺式或是反式的。
[0088]在上述三烯中，P1和Rx可以是氢，A可以是苯基，波线键可是反式的。
[0089]本发明特征之一为生产下式5的羧酸的方法：
[0091] 其中
[0092] P1是氢或羟基保护基团；
[0093] Rx 是氢、卤素、或^-X-NRlCXO)-;
[0094] R1是氢或低级烷基；
[0095] X是单键，选自0、S、SO、SO^NH的杂原子基团，或者低级亚烷基或低级亚烯基，其 中各所述亚烷基或亚烯基可间插杂原子；
[0096] R2是任选取代的芳基;和
[0097] A可以是烷基或芳基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基、苯基或取代的苯基，优选苯基；
[0098]该方法包含以下步骤：
[0099] i)使吡喃酮2和式A-CH0的醛反应产生醇3;
[0100] ii)使醇3和脱水试剂反应产生三烯4;
[0101] iii)三烯4和钌试剂反应产生式1的醛;和
[0102] iv)氧化式1的醛产生式5的羧酸。 实施例
[0103]在本说明书中，下列缩写代表：
[0104] THF:四氢呋喃 [0105] DME:二甲氧基乙烷
[0106] Diglyme:乙二醇二甲酿
[0107] DMF:N，N_二甲基甲酰胺
[0108] DMA:N，N_二甲基乙酰胺
[0109] TBME:叔丁基甲基醚
[0110] CPME:环戊基甲基醚
[0111] LiHMDS:六甲基二硅胺锂
[0112] NaHMDS:六甲基二硅胺钠
[0113] KHMDS:六甲基二硅胺钾
[0114] LDA:二异丙氨基锂
[0115] KDA:二异丙氨基钾
[0116] NaOEt:乙醇钠
[0117] NaOtBu:叔丁醇钠
[0118] KOtBu:叔丁醇钾
[0119] Me:甲基
[0120] Bn:苄基
[0121] Ph:苯基
[0122] Et3N:三乙胺
[0123]