MsCl:甲磺酰氯
[0124] TsCl:甲苯磺酰氯
[0125] DBU:1，8_ 二氮杂二环[5,4,0]^_7_ 烯
[0126] TEMPO: 1-氧化-2，2，6，6-四甲基吡啶
[0127] NMP:N-甲基吡咯烷酮
[0128] AcOEt:乙酸乙酯
[0129] 反应步骤显示如下：
[0131] 参考实施例A
[0132] W02006/116764第 113 页从 2 到 100 到 101 和第 113 页的描述 1)和 2)。
[0133] 实施例A
[0134] 麦芽糖醇到苄基麦芽糖醇2a
[0136] 在室温下（大约23°C)，往麦芽糖醇（2000g)的MeCN(14L)溶液中加入BnBr (2848·2g)和K2CO3 (2630·3g)。
[0137] 加入试剂后，该反应混合液的温度会增高。
[0138] 在80°C保持该反应混合液5小时，然后冷却到室温。
[0139] 过滤该混合液，然后用MeCN(3L，1L，1L)洗涤。滤出液浓缩后，加入THF 2L，再次浓 缩。（检测KF为1.33%)。
[0140] 向残留物中加入1.5L THF，再次浓缩。（KF = 0.135%)
[0141] 残留物 2a:3648g
[0142] 实施例1.1
[0143] 从苄基麦芽糖醇2a到3-苄氧基-2-(2-羟基-2-苯基-乙基)_吡喃-4-酮3a
[0144] 2a 2300g
[0145] 1.0M LiHMDA的THF溶液 12 · 5L( 1 · 25eq)
[0146] 卩11(：!10[分子量=106.12] 1273 · 4g( 1 · 2eq)
[0147] 14.9L的2a(2300g)的THF溶液冷却到-60°C，加入 12.5L LiHMDS和2.0L的PhCHO (1273.4g)的THF溶液(温度:-60°C)。该反应混合物在_60°C搅拌1小时。
[0148] 将此反应混合物倒入 19 · 5IJ/K水(9V)、2 · 9L的浓HC1 (1 · 34V)和 10 · 8L的Ac0Et(5V)。 有机层用6.3L水洗涤两次，浓缩，加入4L甲苯，再次浓缩。往残留物中加入4L的甲苯后冷却 到〇°C。过滤该悬浮液，用2L甲苯洗涤。得到2326g 3a(由麦芽糖醇的收率是72% )。
[0149] 实施例1.2
[0150] 从3-苄氧基-2-(2-羟基-2-苯基-乙基)-吡喃-4-酮3a到3-苄氧基-2-( (E)-苯乙烯 基)_吡喃-4-酮4a
[0152]室温下（22.8°C_29°C)往 3a 和 TEA 的 THF 溶液（8.8L)中滴加 MsCl，搅拌 SOminjTLC 检测）αΝΜΡ加入该反应混合物后，在1小时内滴加 DBU(25°C_27°C)，随后滴加1.76L以下混合 溶液：62 %H2S〇4:13 %NaCl (1: 4) (16 °C-27 °C )。反应混合液用AcOEt萃取，萃取物用2 % Na2S03aq洗涤。随后真空蒸发有机层，加入5V甲苯，再次蒸发。当体积减少到大约2V时停止蒸 发。结晶体开始出现时(优选放入晶种），加入6V己烷，冰浴冷却。过滤收集晶体，用2V的己烷 洗涤。进行第二批制备(a second lot)后得到1559.6g化合物4a(收率为93.6%)。
[0153] 实施例1.3
[0154] 从3-苄氧基-2-( (E)_苯乙烯基)-吡喃-4-酮4a到3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲 醛la
[0156] 往冰冷却的搅动的4a、CH3CN、AcOEt和H20的混合液中加入RuC1 3，ηΗ20。然后在4小 时内逐份加入Na 1〇4粉末(6 °C -18 °C)后，得到1 a的混合液。
[0157] 实施例1.4
[0158] 3-节氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛la到3-节氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸5a
[0159] NaCl〇2[分子量= 90.44]776g(3eq)
[0160] 搅拌从实施例1.3得到的反应混合液2小时后，在两小时内添加 NaC102粉末。添加 该粉末的过程中温度保持在16°C以下，添加完成后搅拌混合液1小时。过滤除去不溶的物质 后用AcOEt洗涤。滤出液用50 %Na2S03aq稀释，HC1调pH到2(大约）。分离有机层，真空浓缩。残 留物中加入2L甲苯，蒸发掉大约1L。剩余的溶液冰浴降温，过滤收集晶体。进行第二批制备 后得到688g的式5a的化合物，其中P 1和Rx都是H，收率48.8%。
[0161] 实施例1.5
[0162] 另一种由化合物4a生产化合物5a的方法
[0164] 3-苄氧基-2-( (E)-苯乙烯基)-吡喃-4-酮4a到3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸 5a
[0166]在2 · 5小时内于20 °C 下，往含 10 · 0g化合物4a、13 · 6mgRuCl3，ηΗ20在95mL MeCN和 1 OmL水中的混合物中加入含155mL水、7.2g氢硫酸和15.5g NaI〇4的混合物。老化1小时后， 分离有机和水层。水层用30mL的AcOEt萃取。水层再用30mL的乙酸乙酯萃取后，将有机层合 并。在合并的有机层中加入6mL 5%的NaHS03溶液，溶液分层。有机层通过加入4.0g 2M的 NaOH溶液调节pH至6.0，分离出水层。加入60mL 5 %NaHC03溶液和257mg的TEMPO后，在25°C 下1小时内添加25.9g的NaCIO溶液到反应混合物中，搅拌30分钟，检测反应已结束。各层分 开后，再加入42.5mL 5%的Na2S〇3溶液和30mL AcOEt溶液，分层。水层用30mL的AcOEt萃取分 离。20°C、1小时内加入12 %的出504到反应混合物，冷却该混合物到5°C。搅拌该混合物30分 钟后，过滤，用30mL水洗涤两次，干燥获得5.7g化合物5a晶体(70 %收率）。
[0167] 化合物5a:
[0168] 4 NMR(300MHz，CDCl3)S7.78(d，J = 5.7Hz，lH)，7·54-7.46(m，2H)，7·40-7·26(ι?， 3H)，6.48(d，J = 5.7Hz，lH)，5.6(brs，lH)，5.31(s，2H)。
【主权项】
1. 一种生产式I的醒的方法： 其中pi是氨或径基保护基团； RX 是面素或 R2-X-NRi-C(O)-; Ri是氨或烷基，所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基； X是单键;选自0、S、SO、S化和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有巧化个碳 原子的直链或者支链二价控基，其中所述亚烷基可间插杂原子； R2是芳基，其任选被1-2个选自径基、面素、氨基和烷基的取代基取代，所述烷基是含1到 6个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基;和 A是芳基， 该方法包含W下步骤： (i)使化喃酬巧日式A-C册的醒在存在LiHMDS的情况下反应产生醇3; Qi)使醇3和脱水试剂反应产生=締4;和 (iii)使=締4和氧化试剂反应产生式1的醒。2. 权利要求1的方法，其中步骤（i)是在碱的存在下进行的，所述碱选自LiHMDS、 NaHMDS、KHMDS、LDA 和邸 A。3. 权利要求1的方法，其中步骤（ii)是在碱的存在下进行的，所述碱选自LiHMDS、 NaHMDS、KHMDS、LDA 和邸 A。4. 权利要求1的方法，其中所述氧化试剂是钉试剂。5. 权利要求4的方法，其中所述钉试剂是原位生产的四氧化钉。6. -种下式3的醇： 其中 pi是氨或径基保护基团； RX 是面素或 R2-X-NRi-C(O)-; Ri是氨或烷基，所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基； X是单键;选自0、S、SO、S化和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有巧化个碳 原子的直链或者支链二价控基，其中所述亚烷基可间插杂原子； R2是芳基，其任选被1-2个选自径基、面素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指 含有6-10个碳原子的碳环芳香基，W及所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂 肪族控基;和 A是芳基。7. 权利要求6的醇，其中R2中的芳基指含有6个碳原子的碳环芳香基。8. 下列式4的S締： 其中pi是氨或径基保护基团； RX是面素或R2-X-NRi-C (0)-; Ri是氨或烷基，所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基； X是单键;选自0、S、S0、S化和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有巧化个碳 原子的直链或者支链二价控基，其中所述亚烷基可间插杂原子； R2是芳基，其任选被1-2个选自径基、面素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指 含有6-10个碳原子的碳环芳香基，W及所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂 肪族控基;和 A是芳基。9. 权利要求8的=締，其中R2中的芳基指含有6个碳原子的碳环芳香基。10. 权利要求8的S締，其中： A: pi是氨或径基保护基团； RX是面素或R2-X-NRi-C (0)-; Ri是氨或烷基，所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基； X是单键;选自0、S、S0、S化和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有巧化个碳 原子的直链或者支链二价控基，其中所述亚烷基可间插杂原子； R2是芳基，其任选被1-2个选自径基、面素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指 含有6-10个碳原子的碳环芳香基，W及所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂 肪族控基;和 A是芳基;和 波线键是顺式或反式键;或者 B: pi是氨或径基保护基团； RX 是面素或 R2-X-NRi-C(O)-; Ri是氨或烷基，所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基； X是单键;选自0、S、SO、S化和NH的杂原子基团；或者亚烷基，所述亚烷基是具有巧化个碳 原子的直链或者支链二价控基，其中所述亚烷基可间插杂原子； R2是芳基，其任选被1-2个选自径基、面素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指 含有6-10个碳原子的碳环芳香基，W及所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂 肪族控基;和 A是芳基;和 波线键是顺式或反式键。11. 权利要求10的=締，其中R2中的芳基指含有6个碳原子的碳环芳香基。12. 权利要求10的；締，其中P堪径基保护基团，A是苯基，波线键是反式键。13. -种生产下式5的簇酸的方法： 其中pi是氨或径基保护基团； RX是面素或R2-X-NRi-C (0)-; Ri是氨或烷基，所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族控基； X是单键;选自0、S、S0、S化和NH的杂原子基团；或者亚烷基，其中所述亚烷基是具有1到6 个碳原子的直链或者支链二价控基，其中所述亚烷基可间插杂原子； R2是芳基，其任选被1-2个选自径基、面素、氨基和烷基的取代基取代，其中所述芳基指 含有6-10个碳原子的碳环芳香基，W及所述烷基是含巧化个碳原子的直链或支链的饱和脂 肪族控基;和 A是芳基， 该方法包含W下步骤： (i)使化喃酬巧日式A-C册的醒在存在LiHMDS的情况下反应产生醇3; Qi)使醇3和脱水试剂反应产生=締4; (iii) 使=締4和氧化试剂反应产生式1的醒;和 (iv) 氧化式1的醒产生式5的簇酸。14.权利要求13的方法，其中R2中的芳基指含有6个碳原子的碳环芳香基。
【专利摘要】根据通用反应流程：式I、II、III、IV？(I)、(II)、(III)、(IV)，在氧化裂解三烯4中使用钌催化剂，提供新的方法和中间体，由此可产生一种醛，任选继续获得羧酸5：式V(V)。
【IPC分类】C07D309/40
【公开号】CN105646423
【申请号】
【发明人】青山恭规
【申请人】盐野义制药株式会社
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2009年12月8日