达比加群环状衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，具体地说是涉及达比加群环状衍生物及其制备方法和 含有这些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用 途。
【背景技术】
[0002 ]达比加群酯(Dab i ga t ran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型 抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血 栓(VTE)。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在 致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准 Pradaxa胶囊（达比加群酯）为在有心律异常（心房颤动）患者中预防中风和凝血。2013年3 月，中国国家食品药品监督管理局颁发进口药品注册证，被批准用于成年非瓣膜性心房颤 动患者卒中和全身性栓塞的预防，这将为近千万中国心房颤动患者在预防卒中和全身性栓 塞的患者提供安全、有效的新选择。
[0003] 凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其 能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血 小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有 活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新 型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经 胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋 白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤 及血栓形成。
[0004] 尽管将其母药达比加群制备成双前药的达比加群酯的形式，但其口服生物利用度 仍然较低(F〈6.5%)，还是不能更好的满足的市场的需求。在保证其活性的前提下，为了更 好的提高其生物利用度，增加口服吸收，需要寻找更适合药用的达比加群酯的类似物，以满 足市场和相关疾病防治工作的需求。
[0005]
【发明内容】
[0006] 发明目的：
[0007] 本发明涉及由结构通式（I)所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受 的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作 为凝血酶抑制剂的用途。
[0008] 技术方案：
[0009] 本发明是通过以下技术方案来实现的。
[0010] 具有通式I结构的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐：
[0011]
[0012] 其中，η代表〇、1、2、3、4或 5。
[0013] 上述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下结构式所代表的化合 物：
[0014]
[0015] 其中，η定义如下：
[0016] Ii:η为0; 12:η为 1; 13:η为2; 14:η为3; Is:η为4; 16:η为5。
[0017] 通式I所代表的化合物与以下无机酸或有机酸形成药用盐，无机酸选自：硫酸盐、 磷酸盐、盐酸盐、或氢溴酸盐;有机酸选自：醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸 盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐。
[0018] -种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种如上所述达比加群环状 衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0019]所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物 作为制备凝血酶抑制剂的用途。
[0020] 上述的用途，用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
[0021] 优点及效果：
[0022] 本发明的达比加群环状衍生物还具有但不限于以下有益效果：
[0023] (1)相对于达比加群酯，本发明所提供的部分达比加群环状衍生物具有良好的药 理活性。例如，达比加群环状衍生物IdPI2的活化部分凝血活酶时间（aPTT)(SeC)值分别如 下：87.2 ± 1.2sec和86.3 ± 2.5sec;达比加群酯的活化部分凝血活酶时间（aPTT) (sec)值为 75.3±2. lsec;而达比加群环状衍生物13~16的活化部分凝血活酶时间（aPTT)随着LINKER 链的加长，逐渐接近达比加群酯；由此可见，所设计的达比加群衍生物IjPI2具有更好的抗 凝血活性。
[0024] (2)本发明的达比加群环状衍生物IjPI2具有较好的透膜吸收，因此其生物利用度 F( % )会显著提高，经试验证实，达比加群环状衍生物IjPI2的生物利用度F( % )分别为 33.5%和29.4%，而达比加群酯的生物利用度F( % )为5.8%，几乎高出5-6倍。因而本发明 的达比加群环状衍生物IjPI2具有较达比加群酯更佳的生物利用度。
【附图说明】：
[0025] 图1是达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐的通式；
[0026] 图2是合成通式I所示的化合物衍生物的路线图。
【具体实施方式】：
[0027] 由于分子中脒基和羧基的强极性官能团的存在，使药物的溶解度，吸收及生物利 用度明显降低，为了克服达比加群酯脒基和羧基存在所造成的生物利用度不高的缺点，本 发明采用将脒基和羧基利用小的LINKER单元片段连接环合，形成大环状化合物，达到增加 化合物透膜吸收从而改善其药代、提高其口服吸收，并增加其抗凝血活性的目的。
[0028] 本发明涉及由结构通式I所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的 盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为 制备凝血酶抑制剂的用途。
[0029] 本发明提供了具有通式I结构的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐：
[0030]
[0031] 其中，
[0032] η代表〇、1、2、3、4或 5。
[0033] 更优选地，通式I所代表的达比加群环状衍生物或其可药用盐选自如下结构式所 代表的化合物：
[0034]
[0035] 具体目标化合物的各取代基分别定义如下：
[0036] 11:]1为0;
[0037] l2:n为1;
[0038] I3:n 为 2;
[0039] l4:n 为3;
[0040] I5:n为4;
[0041] I6:n为5。
[0042] 本发明还涉及药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种通式I所代表 的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂。
[0043] 所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物 作为制备凝血酶抑制剂的用途。
[0044] 通式I所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含通式I 所示的达比加群环状衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作 为制备抗凝血药物的用途。
[0045] 通式I所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、或 氢溴酸盐;也可以与有机酸形成药用盐，例如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖 酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐等。选 择和制备适当的盐是本领域技术人员公知技术。
[0046] 本发明所述的化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明 药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体， 包含赋形剂和助剂，有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形 式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
[0047] 给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的 药物制剂包括胶囊剂和片剂等。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或 者经粘膜给药，或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化 合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
[0048]下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，使本专业技术人员更全面的理解 本发明，但本发明的保护范围不受实施例的限制。
[0049] 本发明以达比加群为起始原料，经酰化获得中间体π，再碘代得到中间体m，最后 经环合反应得到达比加群环状衍生物（IΗ)。
[0050]
[0051」η代表0、1、2、3、4或 5。
[0052] 实施例1
[0053]达比加群环状衍生物（ω制备
[0054] 1)(2)-3-(2-(((4-0'-((2-氯乙氧基)羰基）脒基)苯基)氨基）甲基)-1-甲基4- (吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸（ΠΟ的合成。
[0055] 将氯甲酸氯甲酯(0.27g，2.12mmo 1)滴加到达比加群（1 · 0g，2 · 12mmo 1)和Ν-甲基吗 啉(0.2ml)的氯仿（10ml)溶液中，在0°C搅拌1小时，后升至室温反应24小时。加入饱和盐水 (10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得淡黄色固 体1110.868，收率71.9%， 1!1匪1?(4001抱，0150-(16):32.66(^ = 6.8抱，2!1，〇12)，3.73(8， 3H，NCH3)，4· 18(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.43(s，2H，CH2)，6· 11 (s，2H，CH2)，6.79((1, J = 8.8Hz,2H,ArH),6.85(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.14(m,2H,ArH),7.43(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH), 7.48(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.58(m,lH,ArH),8.38(m,lH,ArH),8.90(br s,2H,NH2),12.10 (br s,lH,C00H)；ESI-MS:m/z 564[M+H]+〇
[0056] 2)(2)-3-(2-(((4-0'-((2-碘乙氧基)羰基）脒基)苯基)氨基）甲基)-1_甲基4-(吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸（mo的合成。
[0057] 将中间体 Π ι(0 · 5g，0 · 89mmol)和鹏化纳（0 · 133g，0 · 89mmol)溶解在丙酬（20ml) 中，回流反应24小时，冷却至室温，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相加入饱和盐水 (10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得棕色油状 物ΙΠι 0.54g，收率91% /H MMR(400MHz，DMS0-d6) :S2.64(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.71(s， 3H,NCH3) ,4.18( t,J = 6.8Hz, 2H,CH2) ,4.33( s,2H,CH2) ,6.09( s,2H,CH2) ,6.78(d,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH), 7.43(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.59(m,lH,ArH),8.35(m,lH,ArH),8.93(br s,2H,NH2),12.11 (br s,lH,COOH)；ESI-MS:m/z 570[M+H]+〇
[0058] 3)达比加群环状衍生物（ω的合成。
[0059] 将中间体nh(0.2g，0.3mmol)和碳酸铯(0.5g，1.5mmol)溶于20ml的DMF中，室温下 搅拌24小时。蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相加入饱和盐水（10mLx3)洗涤，无水 硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱纯化，得白色固体I: 〇.12g，收率 76.1%,^ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5