微波法合成硫酸头孢匹罗的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成方法，具体涉及一种微波法合成硫酸头孢匹罗的方法。属于 医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢匹罗系第四代新型超广谱头孢菌素，是由德国Hoechst公司开发的，于1992年 在瑞典首先上市。临床上头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，即硫酸头孢匹罗，其能很好地 在肠胃中被吸收。其具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有 效。对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效。临床主要 用于严重的呼吸道、尿道感染及皮肤和软组织等感染。头孢匹罗不良反应较少，耐受性较 好，不良反应如皮疹等过敏反应、腹泻等胃肠功能紊乱、轻微可逆的化验改变等与第一代头 孢菌素类似。
[0003] 目前合成头孢匹罗都是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA，即下列反应式中的I)作为原 料，主要有两条路线:①7-ACA先与氨噻肟酸的活性衍生物发生酰化反应，生成头孢噻肟酸， 然后再和2，3-环戊烯并吡啶发生取代反应生成头孢匹罗;②先和2，3-环戊烯并吡啶进行取 代反应，再进行酰化反应，得到目标产物。
[0004] 路线①反应式如下（其中的办为卤素，-0-，或-S-):
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[0006] 路线①中酰化反应制备头孢噻肟酸是比较成熟的工艺，关键在于下一步的取代反 应，现有文献中公开的合成方法存在以下问题:反应收率低，需要柱层析等不适合工业化生 产的分离手段，催化剂较为昂贵或者对水敏感，对反应条件要求高，生产难度大等。
[0007] 路线②反应式如下（其中的办为卤素，-〇-，或-S-):
[0008]
[0009] 路线②与路线①相比，收率略有提高，但其更依赖于一些较为昂贵的催化剂，反应 成本高，即便如此，其反应收率仍然不能满足工业化生产的基本要求。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种微波法合成硫酸头孢匹罗 的方法，其采用微波法，且为一锅法合成，制备步骤简单，不使用反应溶剂也不需要昂贵的 催化剂，即可高收率得到高纯度的产品。
[0011] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0012] 微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：
[0013] (1)称取7-氨基头孢烷酸(7-ACA，化合物I)和AE-活性酯(AEMA，化合物VH)，混合后 研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶(化合物IV)和浓硫酸(98w.t.%);
[0014] (2)300W微波反应1~2分钟，450W微波反应1~2分钟，750W微波反应2~3分钟；
[0015] (3)反应结束后，将反应残余物加入去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液，除去溶 剂，得白色固体，即硫酸头孢匹罗；
[0016] 其中，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和2，3_环戊烯并吡啶的物质的量之比为1:1~ 1.2:1~1.2，7-氨基头孢烷酸、浓硫酸和去离子水的质量比为1:3~5:10~12。
[0017] 其反应式如下：
[0018]
[0019] 优选的，7-氨基头孢烷酸、AE活性酯和2，3_环戊烯并吡啶的物质的量之比为1: 1.1:1.1，7-氨基头孢烷酸、浓硫酸和去离子水的质量比为1:4:11。
[0020] 优选的，步骤（2)为300W微波反应1分钟，450W微波反应1分钟，750W微波反应2分 钟。
[0021] 优选的，步骤(3)中，除去溶剂得到的白色固体在40~50°C条件下真空干燥。
[0022]进一步优选的，干燥时间为4~6小时。
[0023]本发明的有益效果：
[0024]本发明采用微波一锅法反应，不加入反应溶剂，不加入催化剂，操作简便，反应时 间短，可以高收率获得高纯度的硫酸头孢匹罗。反应成本低廉，后处理简单，并且扩大反应 后仍能保证较高的反应收率和纯度，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0025]下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了 解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0026] 本发明的反应路线如下：
[0027]
[0028] 实施例1:
[0029] 本发明的微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：
[0030] (1)称取7-氨基头孢烷酸2 · 72g(7-ACA，化合物I，MW272，0 · Olmol)和AE-活性酯 3.5g(AEMA，化合物VH，MW350，0.0 lmol)混合后研磨均匀，之后加入2，3-环戊烯并吡啶1.19g (化合物IV，MW119，0 · Olmol)和浓硫酸8 · 16g(98wt% );
[0031] (2)300W微波反应2分钟，450W微波反应1分钟，750W微波反应2分钟；
[0032] (3)反应结束后，将反应残余物加入27.2g去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液， 除去溶剂，得白色固体，40°C条件下真空干燥4小时，即得硫酸头孢匹罗5.03g(MW514)，产率 97.8%，纯度99.9%以上。
[0033] ΧΗ NMR(D20,500MHz)5：2.10(t,J = 7.5Hz,2H),3.00(t,J = 7.5Hz,2H),3.14(t,J = 7.5Hz,2H),3.32(s,2H),3.84(s,3H),5.05(d ,J = 8Hz,lH),5.20(t ,J = 7.5Hz,lH),5.64(s, 2H),6.90(t ,J = 7.5Hz,lH),7.56(s,lH),8.09(d,lH),8.32(d ,J = 8Hz,lH)〇
[0034] 实施例2:
[0035] 本发明的微波法合成硫酸头孢匹罗的方法，包括步骤：
[0036] (1)称取7-氨基头孢烷酸2 · 72g(7-ACA，化合物I，MW272，0 · Olmol)和AE-活性酯 4.2g(AEMA，化合物VII，MW350,0.012mol)混合后研磨均匀，之后加入2,3-环戊烯并吡啶 1 · 428g(化合物IV，MW119，0 · 012mol)和浓硫酸 13 · 6g(98wt% );
[0037] (2)300W微波反应1分钟，450W微波反应2分钟，750W微波反应3分钟；
[0038] (3)反应结束后，将反应残余物加入32.64g去离子水中，搅拌混匀后过滤，取滤液， 除去溶剂，得白色固体，50°C条件下真空干燥6小时，即得硫酸头孢匹罗5.03g(MW514)，产率 97.8%，纯度99.9%以上。
[0039] ΧΗ NMR(D20,500MHz)5：2.10(t,J = 7.5Hz,2H),3.00(t,J = 7.5Hz,2H),3.14(t,J = 7.5Hz,2H),3.32(s,2H),3.84(s,3H),5.05(d ,J = 8Hz,lH),5.20(t ,J = 7.5Hz,lH