和68g碳酸钾，搅拌下加入至300mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢 滴加 O.Smol三甲基氯硅烷，加热回流lhJLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物A，直接用 于下一步反应。
[0037] (2)糖苷化
[0038] 取0.18mol BF3 · 0Et2溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.2moll，2,3-三乙酰氧 基-5-脱氧-D-核糖和浓缩物A，在25°C、氮气保护下搅拌反应7h。TLC检测反应完全后，减压 浓缩，得浓缩物B，直接用于下一步反应。
[0039] (3)酰化
[0040] 取浓缩物B溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.24mol N，N'_羰基二（1，2,4-三氮 唑），25 °C下搅拌。TLC检测反应完全后，得反应液C，直接用于下一步反应。
[0041] (4)酯化
[0042] 取0.24mol正戊醇加入至反应液C中，25°C下搅拌。TLC检测反应完全后，减压浓缩， 得浓缩物D，直接用于下一步反应。
[0043] (5)脱保护
[0044] 取浓缩物D溶于200mL甲醇中，在0°C搅拌下缓慢滴加6.5mol/L氢氧化钠水溶液，继 续搅拌lhJLC检测反应完全后，用浓盐酸调pH为6,减压除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃取 有机层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滴加正庚烷，析出产品，过滤，40°C真空干燥6小时，即得卡培他滨纯品（收率 dd)，3.91(lH，dd)，4.10(3H，m)，5.69(lH，s)，8.00(lH，d);13CNMR(DMS0-d 6) :153.8、152.0、 150.9、 138.2、136.0、129.4、90.5、79.3、74.3、73.3、65.7、27.8、27.4、21.5、18.4、13.5;MS-EPI(m/z)：[M+H] + = 360；IR(KBr)：3518^2960^1715^1650^1253cm_1〇
[0045] 实施例3
[0046] (1)硅烷化
[0047] 取0.2mol 5-氟胞嘧啶和68g碳酸钾，搅拌下加入至300mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢 滴加0.6mol三甲基氯硅烷，加热回流lhJLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物A，直接用 于下一步反应。
[0048] (2)糖苷化
[0049] 取0.3mol BF3 · 0Et2溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.2mol 1，2,3_三乙酰氧 基-5-脱氧-D-核糖和浓缩物A，在20°C、氮气保护下搅拌反应7h。TLC检测反应完全后，减压 浓缩，得浓缩物B，直接用于下一步反应。
[0050] (3)酰化
[00511 取浓缩物B溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.6mol N，N'_羰基二（1，2,4_三氮 唑），20°C下搅拌。TLC检测反应完全后，得反应液C，直接用于下一步反应。
[0052] (4)酯化
[0053] 取0.6mol正戊醇加入至反应液C中，20°C下搅拌。TLC检测反应完全后，减压浓缩， 得浓缩物D，直接用于下一步反应。
[0054] (5)脱保护
[0055]取浓缩物D溶于200mL甲醇中，在-2°C搅拌下缓慢滴加7mol/L氢氧化钠水溶液，继 续搅拌lhJLC检测反应完全后，用浓盐酸调pH为5.5,减压除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃 取有机层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、水洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤，滴加正庚烷，析出产品，过滤，40°C真空干燥6小时，即得卡培他滨纯品（收 率 72.6%)</HNMR(DMS0-d6):0.88(3H，t)，1.30~1.36(7H，m)，1.57~1.65(2H，m)，3.66(lH， dd)，3.93(lH，dd)，4·08(3H，m)，5.69(lH，s)，7.98(lH，d);13CNMR(DMS0-d 6) :153.8、152.1、 150.9、 138.0、136.1、129.3、90.7、79.2、74.2、73.3、65.6、27.5、27.5、21.8、18.4、13.6;MS-EPI(m/z)：[M+H] + = 360；IR(KBr)：352U2957^1716^1650^1250cm_1〇
[0056]显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种卡培他滨的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：2. 根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，包括W下步骤：W5-氣胞 喀晚为原料，依次经过硅烷化、糖巧化、酷化、醋化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化， 一锅法合成卡培他滨。3. 根据权利要求1或2所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述硅烷化步骤中，W =甲基氯硅烷为硅烷化试剂，5-氣胞喀晚与=甲基氯硅烷的摩尔比为1:2.5~4.0，W二氯 甲烧为溶剂，W碳酸钟为缚酸剂。4. 根据权利要求1-3任一项所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述糖巧化步骤 中，WBF3 ? 0Et2为Lewis酸，1，2,3-S乙酷氧基-5-脱氧-D-核糖与BF3 ? 0Et2的摩尔比为1: 0.9~1.5，W二氯甲烧为溶剂，反应溫度为20~30°C。5. 根据权利要求1-4任一项所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述酷化步骤 中，5-氣胞喀晚与N，N'-幾基二（1，2,4-;氮挫）的摩尔比为1:1.2~3.0, W二氯甲烧为溶 剂，反应溫度为20~30°C。6. 根据权利要求1-5任一项所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述醋化步骤 中，5-氣胞喀晚与正戊醇的摩尔比为1:1.2~3.0, W二氯甲烧为溶剂，反应溫度为20~30 r。7. 根据权利要求1-6任一项所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述脱保护步骤 中，W6~7mol/L氨氧化钢水溶液为脱保护试剂。8. 根据权利要求1-7任一项所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，还包括:将所述 脱保护反应液调抑为5~6的步骤。9. 根据权利要求1-8任一项所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，还包括如下纯化 的步骤:将所述脱保护反应液调抑为5~6后，减压除去甲醇，先用甲基叔下基酸进行萃取， 再用正庚烧进行重结晶。
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。首先，该制备方法依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化，一锅法合成，通过萃取、重结晶即可分离纯化得到终产物卡培他滨，反应操作简便；其次，糖苷化反应中，以BF3·OEt2为Lewis酸，生产成本较低、反应原料毒性较小；再次，硅烷化反应中，以三甲基氯硅烷为硅烷化试剂，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，反应结束后容易除去，有利于下步反应的进行；此外，该制备方法中硅烷化、糖苷化、酰化和酯化各反应步骤的反应温度均为20～30℃，反应条件温和。
【IPC分类】C07H19/06, C07H1/00
【公开号】CN105646625
【申请号】
【发明人】武卫, 袁卫东, 吴晓明, 徐凌燕, 吴子怡, 陈东华, 杨南林
【申请人】江苏吴中医药集团有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月29日