米力农药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物组合物，尤其设及一种含有有机酸的米力农药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】 阳00引米力农（milrinone)是人工合成的第2代PDE III抑制药，化学名为2-甲基-6-氧 基-1,6-二氨-(3,4'-双化晚）-5-甲腊，为氨力农的二化晚衍生物。临床上适用于对洋 地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性屯、 力衰竭。作用机理与氨力农相同，口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。 但其作用较氨力农强10~30倍。耐受性较好。米力农正性肌力作用主要是通过抑制憐酸 二醋酶，使屯、肌细胞内环憐酸腺巧（CAM巧浓度增高，细胞内巧增加，屯、肌收缩力加强，屯、排 血量增加。而与肾上腺素 P 1受体或屯、肌细胞化+、K+-ATP酶无关。其血管扩张作用可能 是直接作用于小动脉所致，从而可降低屯、脏前、后负荷，降低左屯、室充盈压，改善左室功能， 增加屯、脏指数，但对平均动脉压和屯、率无明显影响。米力农的屯、血管效应与剂量有关，小剂 量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张 血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。
[0003] 米力农在水中几乎不溶，制成注射液时，助溶剂及抑调节剂用量较大，助溶剂的 安全性和助溶效果尤为重要。采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的a-有可能引发高氯血 症，憐酸、硫酸等助溶效果不佳；有机酸中，乳酸助溶效果较好，但乳酸是消旋体，由k乳酸 和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢k乳酸的酶，如果摄入过量D-乳酸，会引起代谢素乱 甚至酸中毒。
[0004] 在制备工艺中，由于米力农几乎不溶于水，在大生产过程中，存在所需溶解时间 长，溶解不完全，不溶性微粒超标等问题。 阳〇化]现有米力农注射液的制备技术，除热原采用活性炭吸附的方法，而活性炭对米力 农的吸附量较大，在活性炭使用量为0.05%，吸附米力农可达到约14%，需过量投料才能 保证米力农注射液含量符合规定。过量投料引起生产成本大量增加，且活性炭在吸附热原 的同时，本身也会引入过多不明物质，影响产品质量。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种米力农药物组合物，通过加入有机酸的技术手段提 高米力农的溶解度。
[0007] 本发明的另一个目的是提供一种米力农药物组合物的制备方法，W减少活性炭除 热原过程中对米力农的大量吸附，降低产品的生产制造成本。
[0008] 本发明提供一种米力农组合物，含有k乳酸或k苹果酸，其作为助溶剂及抑 值调节剂。k乳酸的含量为1. 90mg/mL~2. 80mg/mU k苹果酸的含量为1. 50mg/mL~ 3. OOmg/血。
[0009] 为保证米力农注射液的不溶性微粒及细菌内毒素复核规定，对k乳酸和k苹果 酸做了 W下规定乳酸含甲醇不得超过50ppm，含细菌内毒素应小于祀U/g 乳酸中含 10 Ji m W上（> 10 Ji m)的微粒不得过3000粒，含25 Ji m W上（> 25 Ji m)的微粒不得过300 粒。心苹果酸含细菌内毒素应小于祀U/g。
[0010] 本发明提供一种米力农组合物的制备方法，其步骤包括 W11] (1)浓配：
[0012] 先称取米力农，Ig米力农，需相应加入k乳酸1. 90g~2. SOg或k苹果酸 1. 50g~3. OOg,在60°C~80°C条件下揽拌使米力农在k乳酸或k苹果酸中充分溶解，形 成乳酸米力农或苹果酸米力农；
[0013] 然后加入适量60°C~80°C的注射用水，相应加入等渗调节剂氯化钢8. 5g~9. 5g 或葡萄糖45g~55g，充分揽拌后，补加注射用水W定容制得浓配液。
[0014] 似除热原：
[0015] W截留分子量范围为3, 000-10, 000道尔顿的滤膜除去热源，可选用的膜材料如： 但不仅限于聚讽（P巧、聚丙締腊（PAN)、聚締控（巧和聚偏氣乙締（PVD巧，运些膜材料单独 或组合使用。
[0016] 樹稀配：
[0017] 将浓配液累入配液罐，补加注射用水至全量，揽拌，循环过滤，检查药液的抑值， 必要时用k乳酸或k苹果酸溶液调节药液抑值至2. 8~3. 4范围内，循环过滤20分钟。 检查中间体，合格后经0. 2 y m滤膜精滤。 阳01引 W灌装：
[0019] 精滤液灌装入安飯瓶中，规格为5ml或IOml。
[0020] (5)灭菌：
[0021] 溫度12rC，时间8~12分钟。
[0022] 过去人们认为，乳酸是自然界天然存在的有机酸，安全问题是不必担屯、的；但随着 科学技术的发展，人们发现D-乳酸进入人体后，由于人（包括哺乳动物）没有代谢D-乳酸 的酶系，无法为人体代谢，过多地摄入会引起血尿酸度的升高，造成代谢素乱。为此，世界卫 生组织（W册）规定D-乳酸摄入量每天每公斤体重不能超过100m。本发明技术方案相比于 现有技术，采用了较安全的k乳酸（W册未对其用量作出限制性规定）和心苹果酸作为助 溶剂及抑值调节剂。k乳酸能被人体完全代谢利用，乳酸按其构型及旋光性可分为k乳 酸、D-乳酸、乳酸值心乳酸）立类。由于人体只具有代谢心乳酸的k乳酸脱氨酶，因此只 有心乳酸能被人体完全代谢利用。而D-乳酸和乳酸值k乳酸）过量摄入则有可能引起代 谢素乱甚至导致中毒。苹果酸分子结构中，有不对称的碳原子，存在左旋k型、右旋D-型， 其中，k苹果酸可直接进入=簇酸循环，参与人体代谢，为人体内源性物质，安全性好。
[0023] 在制备工艺中，由于米力农几乎不溶于水，导致在生产过程中，所需溶解时间过 长，容易出现溶解不完全等问题。在本发明的技术方案中，k乳酸和心苹果酸在60°C~ 80°C条件下，和米力农充分混合，形成溶解度较好的k乳酸米力农或k苹果酸米力农后， 再加入注射用水，保证米力农充分溶解。
[0024] 现有技术中，采用活性炭吸附法除去米力农注射液中的热原较为常见，而活性炭 吸附热原的同时，会对米力农产生大量吸附，生产上采取过量投料的方法来补充活性炭吸 附量，引起生产成本大量增加，且活性炭在吸附热原的同时，本身也会引入过多不明物质， 影响产品质量。在本发明技术方案中，将超滤技术应用于米力农注射液除热原工艺