用于改善胃肠功能的材料和方法

用于改善胃肠功能的材料和方法
【专利说明】用于改善胃肠功能的材料和方法 本申请是申请日为2011年9月26日、申请号为201180045566.0、发明名称为"用于改善 胃肠功能的材料和方法"的中国专利申请的分案申请。 相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求2010年9月24日提交的序列号为61/386,317之美国临时申请和2011年 1月11日提交的序列号61/431,629之美国临时申请的优先权，其通过引用整体并入本文。 政府支持
[0002] 本发明在由美国国立卫生研究院(NIH)授予的基金NO.RC2-AI-087580的政府支持 下完成。政府享有本发明的某些权利。
技术领域 本发明设及用于改善胃肠功能的材料和方法。
【背景技术】
[0003] 福射(radiation)是用于腹部和骨盆中恶性肿瘤的常用治疗，它可对由快速分裂 的肠上皮细胞构成的胃肠(GI)道衬里（lining)造成严重损伤。福射对胃肠系统的毒性作用 引起症状如恶屯、、呕吐、腹扭、电解质失衡(electrolyte imbalance)和脱水，并且不利地影 响患者在癌症治疗过程中的恢复。即便在低剂量下，福照（irradiation)后数天内也观察到 小肠绒毛和刷状缘的连续损失。虽然隐窝细胞山巧9* cell)可在轻度至中度剂量的（福照） IR之后快速地重新填充(repopulate)该区域，但是它们在高剂量的福照后变得W对数速度 损失。
[0004] 福照对发生营养物和电解质吸收的绒毛上皮特别有破坏性。绒毛上皮经历连续的 细胞损失和再生过程，其中持续供应的未成熟肠细胞(源自位于利伯屈恩隐窝（crypts Of Lieberkuhn)下极（lower pole)内的祖细胞）从隐窝基底部的增殖区室（proliferative compartment)迁移到达绒毛的顶部。在它们短暂的寿命期间，运些肠细胞沿着隐窝-绒毛轴 (crypt-villous axis)逐渐地成熟成为绒毛细胞。对腹部和骨盆区域进行的放射治疗不仅 破坏现有的绒毛细胞，而且破坏形成新绒毛细胞的肠细胞，因此，即便在中等剂量下也可耗 尽几乎整个绒毛上皮。
[0005] 由于越来越多地使用高的总放射剂量和细胞毒性剂，放射治疗因其急性GI毒性而 复杂化。对GI道的损伤不仅导致营养物和流体的吸收不良和损失，而且破坏肠屏障功能。肠 漏（leaky gut)允许病原体容易穿过黏膜屏障而进入，引起炎症、菌血症和内毒素血症。例 如，虽然GI毒性通常在较高剂量下发生，但是在福照后数天内可发生急性放射性肠炎、腹泻 和腹痛，即便在低至5~12Gy(福射的常规分割过程使用每分割1.8~2Gy)的剂量下也是如 此。慢性放射性肠炎可在放射治疗后的18个月至6年中发生，但它也可在甚至15年后发 生27-29
[0006] 放射性肠炎的治疗选择是有限的。常规治疗方案包括:施用止泄剂W防止流体损 失;施用蒙脱石（smectite)作为胆盐的吸附剂;施用阿片样物质W减轻胃痛或直肠痛，W及 施用类固醇W减轻炎症。临床试验还研究了嗜酸乳杆菌化.acido曲ilus)、蒙脱石或硫糖侣 (sucralfate)对腹泻预防的效力，但仅实现了急性GI症状的中度减轻W。
[0007] 治疗放射性肠炎的常用方法是使用全肠胃外营养（total parenteral nu化ition，TPN)W提供肠休息。但是，仍然需要确定肠胃外营养是否满足患者的营养需求， 或者实际上对放射性肠炎是否具有治疗效果。虽然TPN可纠正某些患者中的营养失衡，但是 仍可发生严重的放射性肠炎 37DTPN还引起肠萎缩，通常在施用的48小时之内。TPN还削弱机 械屏障和免疫屏障38。
[0008] 认为在TPN过程中导致黏膜萎缩的准确生物学机制（尚未确立)设及局部营养-感 知细胞信号3哺体液信号（例如胃肠激素严"运二者。已显示TP的秀导肠血流量迅速（<化） 降低(运先于绒毛萎缩）W及在24小时时抑制蛋白质合成和在48小时时抑制细胞增殖和存 活 42。相反，经口饲喂迅速地提高新生动物和成熟动物中的肠血流量43'44。类似地，在新生小 猪中，肠内饲喂（enteral feeding)几乎立即（在1至3小时之内）使口静脉血流量(portal blood flow,PB巧提高至比食物剥夺小猪中的值高50%45。因此，如多个研究所示，肠内饲喂 远优于肠胃外饲喂 7'8。
[0009] 目前，缺少可有效地缓解放射性肠炎的营养治疗。虽然早期研究表明，要素饮食 (elemental diet)或特定排除饮食（specific exclusion diet)可在选定的情况下有 益2'31'32，但是后来，该方法的效力并未得到证实。现有饮食治疗仅为患有慢性放射性肠炎 的营养不良患者提供营养支持方法。
[0010] 动物研究证实，谷氨酷胺保护上GI道和下GI道二者的黏膜不受由化学治疗或放射 治疗(RT)引起的损伤但是，临床试验未能示出经口谷氨酷胺饲喂可在接受了骨盆放射 治疗的患者中预防或缓解急性腹泻 36。因此，需要开发用于治疗福照诱导之GI损伤的改进的 饲喂组合物。如将通过W下公开内容而显而易见的那样，本发明提供了运些和另一些益处。

【发明内容】

[0011] 本发明提供了用于改善小肠功能的治疗组合物和方法。本发明组合物可用于治疗 或改善与小肠上皮细胞(特别是在绒毛区和刷状缘中）损失相关的胃肠损伤，和/或用于治 疗或改善与小肠的吸收能力改变相关的疾病或病症。
[0012] 有利地，可将本发明治疗组合物定制为适于由小肠上皮细胞的损失和小肠中转运 蛋白功能的改变引起的胃肠系统的失衡吸收状态。在一个优选实施方案中，将本发明组合 物配制为用于经口施用。
[0013] 在一个实施方案中，治疗组合物包含W下、基本由W下组成或者由W下组成:选自 赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、鄉氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酷胺和丝氨酸 中一种或更多种的游离氨基酸；W及任选的可药用载体、电解质、维生素、缓冲剂和矫味剂 (flavoring agent)。治疗组合物通过肠内途径施用。在一个实施方案中，组合物的总摩尔 渗透压浓度（〇3111〇1日1'；[150为约2301]1〇31]1至2801]1〇3111，或者优选为约2501]1〇31]1至2601]1〇31]1。在一 个实施方案中，组合物的pH为约7.1至7.9，优选为约7.4。
[0014] 在一个具体的实施方案中，本发明的组合物不包含葡萄糖、谷氨酷胺、甲硫氨酸 和/或乳糖。
[0015] 还提供了用于治疗或改善与小肠上皮细胞(特别是绒毛区和刷状缘中）损失相关 之疾病或症状，和与小肠上皮中转运蛋白功能改变相关之疾病或症状的方法。所述方法包 括通过肠内途径向有此治疗需要的对象施用有效量的本发明组合物。优选地，本发明组合 物经口施用并且到达对象的肠。
[0016]本发明还提供了用于制备治疗组合物的方法，和用于通过选择在小肠上皮细胞破 坏之后保持或获得相当大吸收能力的营养物或电解质来筛选用于包含到本发明治疗/饮食 组合物中的营养物或电解质的方法。运些方法可适用于个体患者，从而有助于开发特别设 计W满足个体患者之需要的组合物和方法。
【附图说明】
[0017] 图1示出福照（IR)对净阴离子分泌(net anion secretion)(A)和电导(B)的影响。 (A).在第1、3和4天研究12Gy IR组织。在第2天见到Is。的最大升高。箭头表示添加毛喉素 (f O r S k 01 i n)时的时间点。（B).提高剂量的IR对净阴离子分泌的影响。在第6天研究所有运 些组织，且n = 12。结果示出电导的IR剂量依赖性升高。
[001引图2示出随着福照剂量提高，Isc的变化。所有运些值得自n = 24个组织。在福照后第 4天于常规林格液(Ringer solution)中进行实验，室两侧的总摩尔渗透压浓度为296mosm。 组织病理学切片示出，与OGy相比，3Gy时最小的绒毛和隐窝损伤和7Gy时广泛的绒毛和隐窝 损伤。
[0019]图3A示出W3Gy福照后，小鼠上皮细胞中的Isc随时间推移的变化。值表示平均值± S.E.M，n = 6个组织。在放射后第6天见到Is。的最大升高。第5、6与7天之间未见到显著性差 异。随着时间 >福照后7天，与第5、6或7天相比，Isc稍微降低。第5、6和7天的Isc值类似。图3B 示出小肠上皮细胞的离子转运。图3C示出布美他尼（bumetanide)对未经福照的组织和经 3Gy福照的组织中的基础的I SC和cAMP-刺激的I SC的影响。图3D示出HC03-对净阴离子分泌的 贡献。其通过用等摩尔量的径乙基横酸盐Qsethionate)来替换林格液中的Cr来确定。毛 喉素刺激了 〇Gy(* :p<0.02)组织中Isc的升高，但在3Gy组织中并非如此。图3E示出浴 (bath)Na+对肥〇3-分泌的影响。图3所示的所有结果来自n = 6个组织。误差线表示沈M。
[0020] 图4A示出IR后血浆内毒素水平的变化。在IR后第6天，测量血浆内毒素水平。图4B 示出针对膜电压变化（稀释电势，dilution potential)绘出的Cr与化+之间渗透性比值 (permeabi 1 ity ratio)的变化。W7Gy福照导致选择性的完全丧失。
[0021] 图5示出福照使炎性介质(包括IL-ie、TNFa和MIP-a)的水平升高。
[0022] 图6示出由福照引起的分泌的变化和肥化^分泌机制的免疫染色。（A)示出福 照对浴Na+对肥〇3-分泌的影响。实验在A)具有HOmM Na+的含Cl溶液或B)没有化+的含Cl溶液 中进行。用毛喉素刺激组织。比较经OGy福照的小鼠和经3Gy福照的小鼠的分泌。与经 3Gy福照的小鼠相比，在经OGy福照的小鼠中观察到了显著更高的浴化+依赖性HC03-分泌(P <0.001)。结果得自n = 6个组织。误差线表示S. E. M。（B-E)示出使用NBCe 1 a/b抗体，接受了 OGy福照和3Gy福照的小鼠的空肠组织的免疫染色。
[0023] 图7示出葡萄糖转运和动力学的IR剂量依赖性变化。（A)示出福照导致在尤斯室 化S S i ng chamb er)中测量的葡萄糖刺激的Na+1 SC剂量依赖性地降低。（B)示出随着福照剂量 提高，葡萄糖的SGLTl亲和力降低。
[0024] 图8示出从WlGy福照开始，福照W剂量依赖的方式降低葡萄糖刺激的电流。W7Gy 福照几乎使葡萄糖转运完全失活。
[0025] 图9显示短路电流，示出随着葡萄糖浓度之升高的饱和动力学。特别地，葡萄糖转 运在浓度为4mM时饱和。图9B示出Km值的福照剂量依赖性升高。在7Gy时观察到Km的最大升 高。运表明福照引起SGLT-I与葡萄糖的亲和力降低。
[0026] 图10示出Vmax随福照剂量升高而降低。在7Gy时观察到Vmax的最小降低。运表明福照 引起用于葡萄糖转运的功能性SGLT-I减少。
[0027] 图11示出Km随福照后时间推移的变化。Km在福照后立即升高并在福照后约14天恢 复至正常(对照值）。
[002引图12A和B示出9Gy和15.6Gy福照之后，鼠存活研究的结果。经葡萄糖处理的小鼠在 第5和第7天开始发生死亡，而对照小鼠直至福照后第10天才死亡。在第20天，30%的对照小 鼠活着，而经葡萄糖处理的小鼠在第20天均未存活。
[0029] 图13示出全细胞裂解物中SGLT-I蛋白水平的Western印迹分析。结果示出福照提 高了 SGLT-I表达。
[0030] 图14示出空肠组织的刷状缘膜囊中SGLT-I蛋白水平的Western印迹分析。福照W 剂量依赖的方式提高了 SGLT-I蛋白水平。在结肠组织中未检测到SGLT-I蛋白。
[0031] 图15示出福照引起谷氨酷胺刺激的Is。剂量依赖性地升高。
[0032] 图16示出福照引起赖氨酸刺激的Is。剂量依赖性地降低。
[0033] 图17A和B示出IR后赖氨酸(A)或葡萄糖(B)处理之后的小鼠存活率。施用赖氨酸导 致升高的存活，而施用葡萄糖导致降低的存活。
[0034] 图18示出多种转运蛋白的Western印迹分析。Western印迹分析示出小鼠空肠中的 NKCC1 (A)、CFTR (C)和NBCe 1-A/B (B)蛋白水平。从左到右，泳道表示OGy、1 Gy、3Gy、5Gy和 7Gy。 从IGy至5Gy，福照使NKCCl蛋白水平升高，运样的升高在7Gy时减小(A)。福照后，NBCel-A/B 蛋白水平显著降低。与OGy相比，W3Gy福照后，空肠组织中CFTR蛋白水平显著升高(C)。与十 二指肠、回肠或结肠相比，空肠具有最高的NBCel-A/B蛋白水平(D)。在福照后第6天收获组 织用于Western印迹。
[003引图19A和B是CAMP-刺激的(A)和福照诱导的(B)阴离子分泌的图解模式。
[0036] 图20示出经5-氣尿喀晚（5-FU)(图20A)和顺销（图20B)处理的小鼠中小肠黏膜的 损伤。(A)示出注射了 5-FU的小鼠中的Isc变化。（B)示出注射了顺销的小鼠中的Isc变化。
[0037] 图21示出施用本发明的治疗组合物提高了已接受5-RJ的小鼠的小肠功能。
【具体实施方式】
[0038] 本发明提供了用于提高小肠功能的治疗组合物和方法。该组合物被配制为用于经 肠施用（enteral administration)。本发明的组合物和方法尤其可用于治疗或改善与小肠 上皮细胞(特别是绒毛区和刷状缘中）的损失相关的胃肠损伤，和/或用于治疗与小肠上皮 中转运蛋白功能的改变相关的疾病或病症。
[0039] 有利地，可将本发明治疗组合物定制为适于由小肠上皮细胞(特别是小肠绒毛区 和刷状缘中）之损失及转运蛋白功能之改变引起的胃肠系统的失衡吸收状态。特别地，本发 明可在有小肠黏膜损伤的患者中改善小肠黏膜愈合、恢复小肠功能、增强液体滞留、预防或 缓解小肠萎缩，和/或恢复或增强小肠屏障功能。
[0040] 在一个实施方案中，治疗组合物包含W下、基本由W下组成或者由W下组成:选自 赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、鄉氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酷胺和丝氨酸 中的一种或更多种游离氨基酸；W及任选地，可药用载体、电解质、维生素、缓冲剂和矫味 剂。治疗组合物通过经肠途径施用。在一个实施方案中，组合物的总摩尔渗透压浓度为约 230mosm至280mosm，或者优选为约250mosm至260mosm。在一个实施方案中，组合物的pH为约 4.0至8.5，优选为5.0至8.2，更优选为6.0至8.0，更优选为7.1至7.9，最优选为约7.4。
[0041] 在一个具体的实施方案中，本发明的组合物不包含葡萄糖、谷氨酷胺、甲硫氨酸 和/或乳糖。
[0042] 还提供了用于治疗或改善与小肠上皮细胞(特别是绒毛区和刷状缘中）损失相关 之疾病或病症和与小肠上皮中转运蛋白功能改变相关之疾病或病症的方法。该方法包括通 过经肠途径向有此治疗需要的对象施用有效量的本发明组合物。
[0043] 本发明至少部分地基于运样的发现:在小肠黏膜损伤之后，仅W保持或获得充分 吸收能力的营养物向对象进行经肠饲喂改善黏膜愈合、恢复小肠功能、增强流体滞留，W及 缓解一系列相关疾病症状，所述症状包括但不限于吸收不良、腹泻、恶屯、、呕吐、电解质失衡 和脱水。
[0044] 根据本发明，已确定，福射和化学治疗之后，参照例如葡萄糖、谷氨酷胺和赖氨酸 W及电解质（如Na+、HC(V和Cr)观察到了转运蛋白功能的改变。此外，福照引起升高的净阴 离子分泌。营养物和电解质吸收能力的改变在福射和化学治疗后立即发生，但吸收能力可 恢复至正常(在小鼠模型中，福照后约8至14天）。
[0045] 具体地，福照引起葡萄糖吸收福照剂量依赖地降低，运是由于钢依赖的葡萄糖转 运系统（S化T-1)对葡萄糖的亲和力下降。对葡萄糖刺激的功能性研究示出，福照引起葡萄 糖转运活性剂量依赖性地下降W及SGLT-I对葡萄糖的亲和力下降。
[0046] 已知肠腔中未吸收营养物或溶质的存在可引起渗透性腹泻。根据本发明，已发现 对经福照对象经口饲喂葡萄糖和/或谷氨酷胺引起渗透性腹泻和降低的存活，而经口饲喂 选自W下的每种氨基酸或其组合延长存活:赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、鄉氨酸、酪氨酸、天冬 氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酷胺和/或丝氨酸。 用于升高小肠功能的治疗组合物
[0047] 在一个方面，本发明提供了用于提高小肠功能的治疗组合物。在一个实施方案中， 治疗组合物包含W下、基本由W下组成或者由W下组成:选自赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、鄉氨 酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酷胺和丝氨酸中的一种或更多种游离氨基 酸；W及任选地，可药用载体、电解质、维生素、缓冲剂和矫味剂。治疗组合物通过经肠途径 施用。
[0048] 优选地，组合物是弱碱性的，并且与小肠上皮细胞（如小肠的绒毛细胞和隐窝细 胞)的渗透压相比是低渗的。优选地，本发明组合物包含水。优选地，将组合物配制为用于提 高因绒毛上皮细胞的损失或损伤而被破坏之小肠功能的经口再水化饮品（oral rehydration drink)〇
[0049] 在一个实施方案中，组合物的总摩尔渗透压浓度为约230mosm至280mosm，或者其 间的任何值。优选地，总摩尔渗透压浓度为约250mosm至260mosm。在另一个实施方案中，组 合物的总摩尔渗透压浓度为低于280mosm的任何值。
[0050] 在一个实施方案中，组合物的pH为约7.1至7.9，或其间的任何值。优选地，组合物 的pH为约7.3至7.5，更优选为约7.4。
[0051] 在某些实施方案中，各游离氨基酸可W4mM至40mM或其间任何值的浓度存在，其中 组合物的总摩尔渗透压浓度为约230mosm至280mosm。或者，如果基于mg^计算氨基酸浓度， 则各游离氨基酸可W300mg/1至8000mg/L或其间任何值的浓度存在，其中组合物的总摩尔 渗透压浓度为约240mosm至280mosm。
[0052] 在某些具体的实施方案中，治疗组合物包含W如下各浓度存在的一种或更多种游 离氨基酸：浓度为约730mg/l至6575mg/l或其间任何值的赖氨酸；浓度为约532mg/l至 4792mg/l或其间任何值的天冬氨酸;浓度为约300mg/l至2703mg^或其间任何值的甘氨酸； 浓度为约525mg/l至4722mg/l或其间任何值的异亮氨酸;浓度为约476mg/l至4288mg/l或其 间任何值的苏氨酸;浓度为约725mg/l至6523mg/l或其间任何值的酪氨酸;浓度为约469mg/ 1至4217mg/l或其间任何值的鄉氨酸;浓度为约817mg/l至7352mg/l或其间任何值的色氨 酸；浓度为约528mg/l至4756mg/l或其间任何值的天冬酷胺；和/或浓度为约420mg/l至 3784mg/l或其间任何值的丝氨酸；其中，组合物的总摩尔渗透压浓度为约240mosm至 280mosm〇
[0053] 在一个实施方案中，本发明提供了包含W下组分的饮品：赖氨酸（Ilmosm至 21mosm)、天冬氨酸（3mosm至 13mosm)、甘氨酸（19mosm至29mosm)、异亮氨酸（19mosm至 29mosm)、苏氨酸（19mosm至29mosm)、酪氨酸（0.5mosm至Smosm)、鄉氨酸（19mosm至29mosm)、 色氨酸（5mosm至20mosm)、天冬酷胺（3mosm至13mosm)和丝氨酸（3mosm至8mosm)或运些成分 的子集(subset)。
[0054] 在一个具体的实施方案中，组合物包含游离氨基酸形式的赖氨酸、甘氨酸、苏氨 酸、鄉氨酸和酪氨酸。在另一个具体实施方案中，组合物包含游离氨基酸形式的赖氨酸、甘 氨酸、苏氨酸、鄉氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酷胺和丝氨酸。
[0055] 在另一个实施方案中，组合物包含由选自W下的相同或不同氨基酸制成的一种或 更多种二肤:赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、鄉氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酷 胺或丝氨酸。
[0056] 在一个实施方案中，组合物不包含谷氨酷胺和/或甲硫氨酸；W及可水解为谷氨酷 胺和/或甲硫氨酸的任何二肤、寡肤或多肤或者蛋白质。
[0057] 在一个替选实施方案中，组合物可包含游离氨基酸谷氨酷胺，和任选地，一种或更 多种含谷氨酷胺的二肤，其中游离氨基酸谷氨酷胺和含谷氨酷胺之二肤的总浓度为小于 300mg/l，或者低于300mg/l 的任何浓度，例如lOOmg/1、50mg/l、lOmg/1、5mg/l、lmg/1、 0.5mg/l 或0.0 lmg/1。
[0058] 在另一个替选实施方案中，治疗组合物可包含游离氨基酸甲硫氨酸，和任选地，一 种或更多种含甲硫氨酸的二肤，其中游离氨基酸甲硫氨酸和含甲硫氨酸之二肤的总浓度为 小于300mg/l，或者低于300mg/l的任何浓度，例如lOOmg/1、50mg/l、lOmg/1、5mg/l、lmg/1、 0.5mg/l 或0.0 lmg/1。
[0059] 在一个实施方案中，治疗组合物不包含任何糖类，所述糖类包括任何单糖、二糖、 寡糖、多糖和碳水化合物。在一个具体的实施方案中，治疗组合物不包含葡萄糖，和/或可水 解为葡萄糖的任何二糖、寡糖、多糖和碳水化合物。在一个具体的实施方案中，组合物不包 含乳糖。在另一个具体的实施方案中，治疗组合物不包含果糖和/或半乳糖，和/或可水解为 果糖和/或半乳糖的任何二糖、寡糖、多糖和碳水化合物。
[0060] 在一个替选实施方案中，治疗组合物可包含单糖葡萄糖，和任选地，一种或更多种 包含葡萄糖的二糖(乳糖除外），其中单糖葡萄糖和包含葡萄糖之二糖的总浓度为小于3g/ 1，或低于3g/l的任何浓度，如lg/1、500mg/l、300mg/l、lOOmg/1、50mg/l、lOmg/1、5mg/l、 lmg/1、0.5mg/l或0.Olmg/1。
[0061] 在某些实施方案中，治疗组合物包含选自例如W下的一种或更多种电解质:化+;K +; HCO3-; C〇32-; Ca2+; Mg2+; Fe2; Cr;憐酸根离子，如 H2PO4-、HP042-和 PO43-;锋;舰;铜;铁;砸;铭； 和钢。在一个替选实施方案中，组合物不包含肥化^或C〇32^。在另一个替选实施方案中，组合 物包含总浓度小于5mg/l或者浓度低于5mg/l的肥〇3-和C〇3 2-。
[0062] 在另一个实施方案中，治疗组合物包含一种或更多种维生素，包括但不限于维生 素 A、维生素 C、维生素 D(例如，维生素化、〇2、化、D4和/或化）、维生素 E、维生素 Bi(硫胺素）、维 生素 B2(例如，核黄素）、维生素 B3(例如，烟酸或烟酷胺）、维生素 Bs(泛酸）、维生素 B6(化多 醇）、维生素 B7(生物素）、维生素 B9(例如，叶酸）、维生素 Bi2(钻胺素)和维生素 K(例如，维生 素 Ki、K2、拉、K4和Ks)和胆碱。
[0063] 在某些实施方案中，组合物不包含选自W下的一种或更多种成分:寡糖、多糖和碳 水化合物;寡肤或多肤或蛋白质;脂质;小链、中链和/长链脂肪酸;和/或包含一种或更多种 上述营养物的食物。
[0064] 在一个实施方案中，使用憐酸根离子(如此P04-、HP042-和P〇43-)来缓冲本发明的组 合物。在一个实施方案中，治疗组合物使用HOV或C〇3 2^作为缓冲剂。在另一个实施方案中， 治疗组合物不使用HOV或C〇32^乍为缓冲剂。
[0065] 本文所使用的术语"基本由...组成"将成分和步骤的范围限制为指定的材料或步 骤W及不在本质上影响本发明的基本特征和新特征的那些，即，用于治疗小肠上皮(特别是 绒毛区和刷状缘中）损伤的组合物和方法。例如，通过使用"基本由...组成"，治疗组合物不 包含任何未指定的成分，包括但不限于对小肠上皮(特别是绒毛区和刷状缘中）损伤的治疗 具有直接的有利或不利治疗效果的游离氨基酸、二肤、寡肤或多肤或蛋白质W及单糖、二 糖、寡糖、多糖和碳水化合物。此外，通过使用术语"基本由...组成"，组合物可包含对小肠 上皮损伤的治疗不具有治疗效果的物质;运样的成分包括载体、赋形剂、辅料(adjuvant)、 矫味剂等，它们不影响被损伤小肠上皮(特别是绒毛区和刷状缘中）的健康或功能。
[0066] 本文所使用的术语"寡肤"是指由=至二十个氨基酸组成的肤。本文所使