的聚合物例如簇基聚甲締凝胶及疏水改 性的交联的丙締酸醋共聚物；多糖例如葡聚糖及糖胺聚糖例如透明质酸钢。运类药学上可 接受的载体可利用熟知的防腐剂进行防腐对抗细菌污染，运些防腐剂包括，但不限于，苯扎 氯锭、乙二胺四乙酸及其盐、苯索氯锭、氯己定、氯下醇、对径基苯甲酸甲醋、硫柳隶及苯乙 醇，或可配制成单用途或多用途的非防腐的制剂。
[0030] 例如，活性化合物的片剂制剂或胶囊剂制剂可包含没有生物活性并与活性化合物 不发生反应的其它赋形剂。片剂或胶囊剂的赋形剂可包括填充剂、粘合剂、润滑剂及助流 剂、崩解剂、湿润剂及释放速率调节剂。粘合剂促进制剂颗粒的粘附并对于片剂制剂而言是 重要的。片剂或胶囊剂的赋形剂的示例包括但不限于:簇甲基纤维素、纤维素、乙基纤维素、 径丙基甲基纤维素、甲基纤维素、剌梧桐树胶化araya gum)、淀粉、黄著胶、明胶、硬脂酸儀、 二氧化铁、聚(丙締酸)及聚乙締化咯烧酬。例如，片剂制剂可含有无活性成分如胶体二氧化 娃、交聚维酬、径丙甲纤维素、硬脂酸儀、微晶纤维素、聚乙二醇、簇甲淀粉钢和/或二氧化 铁。胶囊剂制剂可含有无活性成分如明胶、硬脂酸儀和/或二氧化铁。
[0031] 例如，活性化合物的贴片制剂可包含一些无活性成分，如1,3-下二醇、氨基乙酸二 径基侣、乙二胺四乙酸二钢、D-山梨糖醇、明胶、高岭±、对径基苯甲酸甲醋、聚山梨醇醋80、 聚维酬、丙二醇、对径基苯甲酸丙醋、簇甲基纤维素钢、聚丙締酸钢、酒石酸、二氧化铁及纯 净水。贴片制剂也可含有皮肤渗透性增强剂例如乳酸醋(例如，乳酸月桂醋）或二乙二醇单 乙酸。
[0032] 包含活性化合物的局部制剂可W是凝胶剂、霜剂、洗剂、液体剂、乳剂、软膏剂、喷 雾剂、溶液剂及悬浮剂的形式。局部制剂中的无活性成分例如包括，但不限于，乳酸月桂醋 (润肤剂/渗透增强剂）、二乙二醇单乙酸(润肤剂/渗透增强剂）、DMS0(增溶剂）、娃酬弹性体 (流变/质地改性剂）、辛/癸酸甘油Ξ醋（润肤剂）、辛水杨醋（润肤剂/UV滤光剂）、娃酬流体 (润肤剂/稀释剂）、角整締(润肤剂）、向日葵油(润肤剂），及二氧化娃(增稠剂）。
[0033] 在一个实施方式中，局部凝胶制剂中包括乳酸月桂醋（例如，约0.1-10%，或约 0.2-5%，或约0.5-5%)。乳酸月桂醋对于局部给药而言被认为是安全的。乳酸月桂醋适用 于人类使用的药物及美容产品。在用于局部制剂时，乳酸月桂醋增强化合物的渗透性。优选 地，乳酸月桂醋纯度达到大于等于90%，优选大于等于95%纯;高纯度缓解水解及氧化剂的 存在。此外，制剂中0.1-20 %或0.5-10 % (w/w)的DMS0提供活性化合物的适宜溶解度。
[0034] 在另一个实施方式中，二乙二醇单乙酸包含在局部凝胶制剂中。
[00巧]使用方法
[0036] 炎症是一种由免疫系统先天性及后天性部分活性的激活及延续引起的过程及组 织病理学状态。细胞与细胞相互作用中花生四締酸级联W及细胞因子产生和作用是免疫激 活及应答的关键组分，运导致炎症。花生四締酸残留在许多细胞膜中。当花生四締酸从膜中 裂解时，其可产生多种已知的类花生酸，包括前列腺素及白Ξ締，运些为已知的促炎性实 体。
[0037] 在局部施用于小鼠耳朵肿胀模型时，该活性化合物是抗炎的，其中炎症由花生四 締酸引起。该活性化合物可有效地抑制促炎性介质。
[0038] 本发明设及一种治疗炎症和/或疼痛的方法。4-甲基横酷基-2-下締腊可不加改变 使用，或其可W另外含有药学上可接受的载体的药物组合物的形式给予。该方法包括W下 步骤:首先确定罹患炎症和/或疼痛的对象，并向该对象给予有效量的活性化合物，所述有 效量可治疗炎症和/或疼痛。本文中/'有效量"为通过缓解病理状况或减轻疾病症状来有效 地治疗疾病的量。
[0039] 在一个实施方式中，该方法减轻或缓解与炎症相关的症状。本发明提供一种治疗 炎症的局部表现的方法，所述炎症的局部表现的特征在于急性或慢性肿胀、疼痛、发红、溫 度升高或在一些情况中功能丧失。
[0040] 在另一个实施方式中，本发明提供一种缓解疼痛症状的方法，其与疼痛的起因无 关。可通过本发明的方法治疗的通用术语"疼痛"包括伤害性、神经性及混合型。本发明减轻 不同严重程度的疼痛，即轻度、中度和重度疼痛;急性及慢性疼痛。本发明有效地治疗关节 疼痛、肌肉疼痛、腫疼痛、烧伤疼痛及炎症(例如风湿性关节炎）引起的疼痛。
[0041] 在一个实施方式中，本发明用于治疗皮肤上或肌骨骼系统中相关的炎症和/或疼 痛。高度神经支配的肌骨骼及皮肤系统具有显示疼痛的高能力。此外，肌骨骼系统具有用于 组织肿胀的高能力，皮肤具有用于发红、肿胀及发热的高能力。在肌骨骼系统及皮肤系统 中，组织损伤程度通常被放大，其与所致炎症反应不成比例。在例如皮肤中，只是有力的按 抚就会引起细胞因子、比-1及TNF的释放。
[0042] 本发明提供一种治疗炎症和/或疼痛相关的炎性骨骼或肌肉疾病或病症的方法。 该方法包括W下步骤:确定有此需要的对象，并将有效量的活性化合物给予给该对象，所述 有效量可治疗炎症和/或疼痛。本申请中，"活性化合物"旨在包括4-甲基横酷基-2-下締腊 及其药学上可接受的盐或一种或多种异构体。骨骼或肌肉疾病或病症包括肌骨骼扭伤、肌 骨骼过劳、跟腫炎、外周神经根病、骨关节炎、关节退行性疾病、风湿性多肌痛、幼年关节炎、 痛风、强直性脊柱炎、牛皮癖关节炎、系统性红斑狼疮、肋软骨炎、腫炎、滑囊炎(例如常见外 上裸炎(网球肘）、内上裸炎(投手肘)及大粗隆滑囊炎）、颠下颂关节综合征及纤维肌痛。
[0043] 本发明提供了一种用于治疗与炎性皮肤病相关的炎症和/或疼痛的方法，所述炎 性皮肤病是例如皮炎、牛皮癖和瘦疮。该方法包括W下步骤:确定有此需要的对象，并将有 效量的活性化合物给予给该对象，所述有效量可治疗炎症和/或疼痛。
[0044] 皮肤对环境刺激具有高度反应性且角质细胞的表皮组分是花生四締酸和促炎细 胞因子IL-1及TNF的非常丰富的来源。皮肤树突细胞，朗格汉斯细胞，识别并处理各种淋己 细胞的进一步免疫反应的抗原且所有运些细胞都主要由细胞因子通过它们的特异性细胞 表面受体调节。
[0045] 皮炎(也称作湿疹)是皮肤炎症的总称。特定的皮炎类型包括特异性、接触性、钱币 状和光诱导性。
[0046] 可有效抑制花生四締酸诱导的炎症和抑制促炎性介质的4-甲基横酷基-2-下締腊 可有效地治疗牛皮癖、瘦疮、红斑瘦疮和皮炎(特别是接触性皮炎和特应性皮炎)相关的炎 症和/或疼痛。
[0047] 本发明的药物组合物可通过局域性给药（local adminis化ation)及全身给药加 W施用。局域性给药包括局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外(例如静脉内、肌内、皮 下或直肠)及其它全身性给药途径。在全身给药中，活性化合物首先到达血浆然后分布到目 标组织中。局部给药和口服给药是本发明的优选的给药途径。
[0048] 组合物的剂量可根据损伤程度及各患者的个体反应变化。对于全身给药，递送的 活性化合物的血浆浓度可变化;但一般为lxl〇-W-lxl〇-4摩尔/升，且优选lxl〇-S-lxl〇-5摩 尔/升。
[0049] 在一个实施方式中，将组合物局部施用于受影响区域上并擦入其中。组合物局部 施用的频率为至少每天1或2次，或每天3至4次，运取决于医学问题及疾病病理是慢性还是 急性。一般来讲，外用组合物包括约0.01-20 %、或0.05-20 %、或0.1-20 %、或0.2-15 %、 0.5-10、或1 -5 % (w/w)的活性化合物。例如，局部组合物包含约1或5 % (w/w)的活性化合物。 根据受影响区域的大小，将每剂量〇.2-85mL(通常0.2-10mL)的局部组合物施用于个体。活 性化合物穿过皮肤并被递送到不适部位。
[0050] 在一个实施方式中，将药物组合物经口服给予对象。口服给药的剂量一般为1-50 且优选1-10或l-5mg/kg/天。例如，取决于患者的病症，可下剂量向成年人口服施用活 性化合物：100-800mg/剂量、或200-600mg/剂量，每天1 -4次。
[0051] 在一个实施方式中，将药物组合物皮下给予对象。皮下给药的剂量一般为0.3-20， 且优选0.3-3mg/kg/天。
[0052] 本领域技术人员应理解，多种递送机理也适于本发明。
[0053] 本发明用于治疗哺乳动物对象，例如人、马及狗。本发明特别可W用于治疗人。
[0054] W下实施例进一步说明本发明。运些实施例只是用于说明本发明而不应被视为限 制。 实施例
[0055] 实施例1.4-甲基横酷基-2-下締腊的制备
[0056] (A)依次先使用漠(0.59mo 1 e)的叔戊醇(60mL)溶液