作为rsv抗病毒化合物的经取代的吡啶-哌嗪基类似物的制作方法
【专利说明】作为RSV抗病毒化合物的经取代的P比暗-脈瞎基类似物 发明领域
[0001]本发明设及新颖的具有抗病毒活性具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具 有抑制活性的经取代的化晚-赃嗦基类似物。本发明进一步设及此类新颖化合物的制备、包 括运些化合物的组合物、W及运些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
[000^ 背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科 肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道 疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生 后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可 W引起持续多年的肺损害，并且在W后的生活中可W引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘）。大 龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连 了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
[0004] 被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群 分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
[0005] 当今仅有Ξ种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒挫(一种核巧类似物），它 提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性（致崎性风 险）、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，RespiGam@(RSV-IG)和 Synagis⑥（帕利珠单抗），多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在W预防性方式使用。两 者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
[0006] 迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能保护 对抗疾病，并且事实上在一些情况中在后续感染期间增强疾病。已经尝试减毒活疫苗，获得 有限的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是 提供对抗RSV复制的、可W经口服给予的药物。
[0007] W0-2006/026135披露了用于在治疗与辣椒素受体激活有关的病症中使用的经取 代的联芳基赃嗦基-化晚类似物。W0-2008/008453披露了具有CXCR3括抗活性的杂环的经取 代的赃嗦化合物。W0-2008/099210披露了用于治疗阿尔茨海默病和有关病症的杂芳基赃嗦 衍生物。W0-2011/143129披露了作为憐酸二醋酶10抑制剂的氮-杂环化合物。
[000引EP-2,149,373披露了作为5HT?受体配体的经取代的赃嗦基化合物。福克斯H. (i^ks H.)等人在憐，硫与娃(Phosphorus,Sulfur,and Silicon)，第180卷，第2543-2548页 (2005)中披露了多种具有抗结核活性的经取代的赃嗦基化合物。W0-2011/015037披露了通 过抑制病毒(特别是流感病毒）的核蛋白而具有抗病毒活性的化合物，由此在一个实施例 中，运些化合物是含有被一个或多个取代基取代的赃嗦和异嗯挫环的杂环酷胺。
[0009]希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性 的新型药物。另外，将希望的是找回运样一些化合物结构:运些化合物结构允许获得在现有 技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性（即在W上所述的高达50μΜ的范围的底 部），并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的 活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
[001日]发明概述
[0011] 本发明设及一种具有化学式(I)的化合物
[0012]
[0013] 包括其任何立体化学异构形式，其中
[0014] X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氨、面素、径基、Ci-4烷基、Ci-4烷氧基、氯基、 多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4烷氧基、硝基、氨基、单-或二(Cl-4烷基)氨基或Cl-4烷基幾基；
[001引 Z是一个直接键；
[0016] R哺R2各自独立地选自氨、面素、径基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、多面代Cl-4烷基、多面 代Cl-4烷氧基、氯基、硝基或Cl-4烷基幾基；
[0017] R3是氨或Ci-6烷基；
[001引 R4是氨、面素、径基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4烷氧基、氯 基、硝基或Cl-4烷基幾基；
[0019] L堪一个直接键;氧;Cl-4链烧二基；或被一个或两个各自独立地选自W下各项的 取代基取代的Cl-4链烧二基:径基、苯基或被Cl-4烷氧基取代的苯基；
[0020] L2是一个直接键、苯基、赃嗦或被径基取代的赃嗦;并且 [002。 R5是Cl-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
[0022] 其中杂烷基是赃晚基；
[0023] 芳基是苯基或糞基;其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自W下各项 的取代基取代：面素、径基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4烧硫基、多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4烧 氧基、氯基、硝基、氨基、单-或二(Cl-4烷基)-氨基、Cl-4烷基幾基或Cl-4烷基(S化)-NH-;
[0024] 杂芳基是巧喃基、嚷吩基、化挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、2,3-二氨-苯 并[1，4]二嗯英基、苯并[1，3 ]二嗯茂基、1-苯并巧喃基、2，3-二氨-1-苯并巧喃基、1-苯并嚷 吩基、1-苯并化挫基、1，3-苯并嚷挫基或哇嘟基;其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自 独立地选自W下各项的取代基取代:Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、径基Cl-4烷基、氯基Cl-4烷基或多 面代Cl-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
[0025] 或其药学上可接受的酸加成盐。
[0026] 如前述定义中所使用的：
[0027] -面素是氣、氯、漠和舰的通称；
[002引 -Cl-4烷基定义了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和控基，例如像，甲基、乙 基、丙基、下基、1-甲基乙基、2-甲基丙基W及类似物；
[0029] -C3-6环烷基是环丙基、环下基、环戊基和环己基的通称；
[0030] -径基打-4烷基被定义为被一个径基取代的打-4烷基；
[0031 ]-氯基打-4烷基被定义为被一个氯基取代的打-4烷基；
[0032] -多面代Ci-4烷基定义为多面素取代的Ci-4烷基，特别是经2至6个面素原子取代的 Ci-4烷基(如上文所定义的），诸如二氣甲基、Ξ氣甲基、Ξ氣乙基W及类似物。
[0033] 如在此使用的术语"本发明的化合物"意在包括具有化学式(I)的化合物及其盐和 溶剂化物。
[0034] 由于所有具有化学式（I)的化合物都具有被定义为直接键的取代基Z，因此具有化 学式(I)的化合物可W由W下马库什化学式0-)同样很好地定义：
[0035]
[0036] 如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实模形键或虚模形键的键 的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每 个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
[0037] 在上文和下文中，术语"具有化学式（I)或（Γ)的化合物"和"合成化学式（I)或 0- )的中间体"意在包括其立体异构体及其互变异构形式。
[0038] 在上文或下文中，术语"立体异构体"、"立体异构形式"或"立体化学异构形式"可 互换使用。
[0039] 本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的 化合物的所有立体异构体。对映体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的 1:1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的 立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物包含一个双键，运些取代基可W处于E或Z 构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有或者顺式构型或反式构型；例如如果 化合物包含一个双取代的环烷基基团，则运些取代基可W处于顺式构型或反式构型。
[0040] 因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺异 构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
[0041] 所有那些术语(即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反 式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。
[0042] 绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不 对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可W根据它们旋转平 面偏振光的方向而由（+ )或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可W根据 它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
[0043] 当鉴别特定立体异构体时，运意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体， 即与少于50%、优选地少于20%、更优选地少于10%、甚至更优选地少于5%、特别是少于 2%并且最优选地少于1%的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被 规定为(R)时，运意指该化合物基本上不含(S)异构体;当具有化学式(I)的化合物例如被规 定为即寸，运意指该化合物基本上不含Z异构体;当具有化学式(I)的化合物例如被规定为顺 式时，运意指该化合物基本上不含反式异构体。
[0044] -些根据化学式（I)或（Γ)的化合物还能W其互变异构形式存在。尽管在W上化 学式（I)或（Γ)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明 的范围内。
[0045] 由此得出，单一化合物可W按立体异构和互变异构形式存在。
[0046] 如在上文提及的药学上可接受的酸加成盐意为包括化学式（I)化合物能够形成 的、治疗有活性的无毒的酸加成盐形式。运些药学上可接受的酸加成盐可W方便地通过用 此类适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如，无机酸，如氨面酸(例如盐酸或氨 漠酸）、硫酸、硝酸、憐酸W及类似酸;或有机酸，例如像乙酸、丙酸、径基乙酸、乳酸、丙酬酸、 草酸（即乙二酸）、丙二酸、班巧酸（即下二酸）、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、巧樣酸、甲 横酸、乙横酸、苯横酸、对-甲苯横酸、环己氨基横酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双径糞酸W及 类似酸。
[0047] 相反地，可W通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
[0048] 具有化学式（I)或（Γ)的化合物可W按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。在此使 用术语'溶剂化物'来描述包括本发明的化合物W及一种或多种药学上可接受的溶剂分子 (例如水或乙醇）的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语'水合物'。
[0049] 感兴趣的具有化学式（Γ)的化合物是适用一个或多个下述限制的那些具有化学 式0-)的化合物：
[0050] a巧是N或CR6,其中R6是氨；
[0051 ] b巧是CR6,其中R6是氨；
[0化2] c)X 是 N;
[0化3] (1作是晒^〔护，其中护是氨；
[0054] 0作是〇?6，其中护是氨；
[0化5] f)Y 是 N;
[0056] g)Ri和R2各自独立地选自氨、面素或Ci-4烷氧基；
[0057] h)R3是氨或Ci-6烷基；
[0化引 i)R3是氨；
[0059] J)r3 是 Ci-4 烷基；
[0060] k)R4 是氨：
[0061] 1化1是一个直接键并且L2是一个直接键；
[0062] m)Li是一个直接键并且L2是苯基；
[0063] n)Li是氧并且L2是一个直接键；
[0064] 〇化1是Ci-4链烧二基或被径基取代的Ci-4链烧二基，并且L2是一个直接键；
[00化]p)r5是芳基；W及
[0066] q)R5是杂芳基。
[0067] 第一组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 N，并且Y是N。
[0068] 第二组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 N，并且Y是CR6,其中R6是氨。
[0069] 第Ξ组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 CR6,其中R6是氨，并且Υ是N。
[0070] 第四组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 CR6，其中R6是氨，并且Υ是CR6，其中R6是氨。
[0071] 第五组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 CR6，其中R6是氨，Υ是Ν，Li是一个直接键并且L堪一个直接键。
[0072] 第六组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 N，Y是N，Li是一个直接键并且L2是一个直接键。
[0073] 第屯组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 CR6，其中R6是氨，Y是N，Li是一个直接键，L2是一个直接键并且R 5是芳基。
[0074] 第八组具有化学式（Γ)的化合物是W下那些具有化学式（Γ)的化合物，其中X是 N，Y是N，Li是一个直接键，L2是一个直接键并且R5是芳基。
[0075] 在一个实施例中，本发明设及具有化学式0- )的化合物
[0076]
[0077] 包括其任何立体化学异构形式，其中 [007引X和Y各自独立地选自CR6或N，其中R6是氨；
[0079 ] Ri和R2各自独立地选自氨、面素、径基、Ci-4烷基或Ci-4烷氧基；
[0080] R3是氨或Ci-6烷基；
[0081] R墙氨；
[0082] Li是一个直接键;氧;Ci-4链烧二基；或被一个或两个各自独立地选自W下各项的 取代基取代的Cl-4链烧二基:径基、苯基或被Cl-4烷氧基取代的苯基；
[0083] L2是一个直接键、苯基、赃嗦或被径基取代的赃嗦;并且
[0084] R5是Ci-4烷基、C3-6环烷基、杂烷基、芳基或杂芳基；
[0085] 其中杂烷基是赃晚基；
[0086] 芳基是苯基或糞基;其中每个芳基任选地被一个或两个各自独立地选自W下各项 的取代基取代：面素、径基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4烧硫基、多面代Cl-4烷基、多面代Cl-4烧 氧基、氯基、二(Ci-4烷基)-氨基、Ci-4烷基幾基或Ci-4烷基(S化)-NH-;
[0087] 杂芳基是巧喃基、化晚基、2,3-二氨-苯并[1，4]二嗯英基、苯并[1，3]二嗯茂基、1- 苯并巧喃基、2,3-二氨-1-苯并巧喃基、1-苯并嚷吩基、1-苯并化挫基、1,3-苯并嚷挫基或哇 嘟基;其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自W下各项的取代基取代:Cl-4烧 基、Cl-4烷氧基、径基Cl-4烷基、氯基Cl-4烷基或多面代Cl-4烷基或Cl-4烷氧基Cl-4烷基；
[0088] 或其药学上可接受的酸加成盐。
[0089] 通常，具有化学式（Γ)的化合物可W通过W下方式制备:使具有化学式（II)的中 间体与具有化学式(II)的烷基棚酸醋中间体(其中R是烷基或环烷基)在至少一种反应惰性 溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种适合的配体的存在下反 应，所述方法进一步任选地包括将具有化学式(I)的化合物转化为其加成盐。用于此反应的 适合的金属偶联试剂和/或适合的配体是例如钮化合物，如四（Ξ苯基麟)钮、Ξ(二亚苄基- 丙酬)二钮、2,2'-双(二苯基麟基)-1，Γ-联糞W及类似物。
[0090]
[0091] 具有化学式（Γ)的化合物还可W通过W下方式制备:在铃木(Suz址i)偶联条件下 使具有化学式（IV)的中间体与具有化学式(V)的中间体(其中1/和Q之一选自漠、舰和Ξ氣 甲基横酸醋并且L3和Q中的另一个选自S(Ci-4烷基）锡、B(0H)2、烷基棚酸醋及其环状类似 物)在至少一种反应惰性溶剂中并且任选地在至少一种过渡金属偶联试剂和/或至少一种 适合的催化剂(如与Ξ苯基麟、Ξ苯基肿W及类似物缔合的钮）的存在下反应。
[0092]
[0093] 具有化学式(II)的中间体可W通过W下方式制备:使具有化学式(VI)的中间体与 具有化学式(VII)的中间体在至少一种反应惰性溶剂中，在至少一种过渡金属偶联试剂(如 例如?(12(化曰)3(即^(二亚苄基丙酬)二钮(0)))和一种适合的配体巧化曰]11：地〇3(即4,5-双 (二苯基麟基)-9,9-二甲基咕吨））的存在下反应。
[0094]
[00%]具有化学式0-)的化合物可W进一步通过W下方式制备:根据本领域已知的基团 转化反应将具有化学式0-)的化合物互相转化。
[0096] 运些起始材料W及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购的或是可W根据本 领域中通常已知的常规反应程序可W制备的。