一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，公开了一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，包括前列地尔、油相、水相和乳化剂，其中，所述的油相为大豆油和红花籽油以11:1～6:1的重量比组成，还包括1～3重量份的DHA。本发明所述的前列地尔冻干乳剂组合物，减少了非活性成分加入，并且具有粒径均一，包封率高，稳定性好，注射不良反应少的特点。
【专利说明】
一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 前列地尔又称前列腺素 E1，其化学名称为（lR，2R，3R)-345S-2-[(E)-(3S)-345 基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，是一种活性极强的内源性生理物质，在人体各组织细胞 内均能合成。
[0003] 前列地尔具有多种药理作用，在治疗多种疾病方面具有很显著的作用和效果，因 而关于前列地尔的研究具有重要的医疗应用价值。
[0004] 前列地尔水溶性差，化学稳定性也较差，对水、热不稳定，很容易发生降解。在胃肠 道内易代谢失活，不宜口服给药，通常采用静脉滴注的方式给药。注射用前列地尔冻干粉针 剂多采用环糊精包合技术，给药剂量大，副作用明显，且前列地尔在体内灭活非常快。前列 地尔注射液最先在日本上市，采用了脂肪乳载药技术，由药物、大豆油、精致蛋黄卵磷脂、油 酸、甘油和pH调节剂组成。其具有以下优点：（1)靶向性:对炎症部位血管壁的亲和力更高， 能在动脉粥样硬化血管、高血压血管壁上沉积，针对病变部位发挥疗效，而对正常血管的影 响很少，大大降低副反应发生率，被誉为"药物导弹"。（2)长效性:前列地尔普通粉针剂的体 内半衰期仅3~5分钟，将其制成脂微球后，可以维持12~24小时释放药物，发挥药效。（3)高 效安全性:前列地尔脂肪乳临床用量仅为传统粉针制剂的1/5~1/10,即可达到更好的治疗 效果;前列地尔不良反应发生率仅为传统粉针制剂的1/10。由此可见，前列地尔乳剂相对于 其他的给药剂型，具有显著的优点，必然是前列地尔研究的重要方向。
[0005] CN201310506901.3公开了一种前列地尔组合物，包含前列地尔，注射用油，磷脂， 注射用水，其处方中前列地尔的浓度为6-llμg/ml，优选为7-9μg/ml，注射用油的浓度为 100mg/ml，磷脂浓度为18mg/ml。其在不增加乳化剂的前提下，通过改善制备工艺将包封率 提高到95%以上。
[0006] CN201010168597.2公开一种冻干乳剂采用环糊精类物质和多糖类物质作为冻干 保护剂，制得一种稳定性较高的注射用前列地尔冻干乳剂，提高了前列地尔的化学稳定性 和生理活性，避免了注射过程中局部红肿和疼痛的不良反应。
[0007] CN201110195802.9公开了一种前列地尔脂质毫微球冻干注射剂，它是由下述原料 按重量份数比制备而成：前列地尔〇. 0005~0.1、中链油15~60、乳化剂3.0~35、聚乙二醇 十二羟基硬脂酸酯8.5~48、甘油22、海藻糖20~200、环糊精20~300。以上的专利添加的环 糊精类物质很可能具有肾毒性，用药安全性值得考量。
[0008] 0似01310054314.5公开了一种前列地尔注射剂，其组成为：前列地尔0.001_ 0.0511^/1]11^油相0.01-10011^/1111^磷脂10-50011^/1111^其余为有机溶剂。该专利虽然在一定程 度上改善了稳定性，但添加了较大量的无水乙醇，无水乙醇会对血管产生不良的刺激作用， 会引起注射不良反应。
[0009] CN201310638539.5公开了一种前列地尔脂微球制剂，其组成为:前列地尔和/或其 盐0.001~5g/L、注射用油50~500g/L、乳化剂6~36g/L、助乳化剂0.1~5g/L、渗透压调节 剂10~30g/L、金属络合剂0.01~5g/L、抗氧化剂0.01~30g/L，其中pH调节剂加至制剂pH值 为5.5~6.0。该专利虽然在一定程度上增加了乳剂的稳定性，但是添加了金属络合剂，如草 酸等，可能降低矿物质离子的生物利用度。
[0010] CN200910058187.X公开了一种稳定的前列地尔注射乳液，其特征在于：它是以前 列地尔为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的乳状液体制剂，每l〇〇〇mL乳液中 含前列地尔5mg~500mg、注射用油为50g~100g、乳化剂为4g~36g、注射用甘油为20g~ 25g，其余为注射用水;其中，所述的乳化剂中含泊洛沙姆1883g~30g和注射用卵磷脂lg~ 6g，其中泊洛沙姆188与注射用卵磷脂的重量比在3~10的范围内。该专利中的方法添加的 乳化剂和助乳化剂较多。
[0011] 目前公开的前列地尔乳剂在制备中，所使用的油相是人们可以获得的各类植物油 或动物油，可以采用单一油品或几种油品的组合。在制备前列地尔乳剂时为了促使油相和 水相能够形成较为稳定的相体系，通常都需要添加较多的乳化剂、助乳剂;为了提高前列地 尔乳剂的化学稳定性，又需要额外添加防腐剂、稳定剂、抗氧化剂等，引入的非活性成分越 多，用药时的不确定因素越多，越不符合药品生产的安全性要求。同时，为了提高前列地尔 乳剂的包封率，减少降解物质对人体的危害，在制备工艺中大多需要高频率的剪切和高压 匀质，增加了制备中的能耗，增加了制药成本，不利于药品向普通大众推广使用。尤其，目前 的前列地尔乳剂在使用中通常会出现较多的不良发应，临床顺应性差。
【发明内容】
[0012] 为了克服以上所述的缺陷，本发明人进行了大量的研究工作。本发明的目的在于 提供一种前列地尔冻干乳剂组合物，减少了非活性成分物质的引入，并且包封率高，稳定性 好，注射几乎无不良反应。
[0013] 本发明通过以下技术方案得到所述的前列地尔冻干乳剂组合物：
[0014] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，包括前列地尔、油相、水相和乳化剂， 其中，所述的油相为大豆油和红花籽油以11:1~6:1的重量比组成，还包括1~3重量份的 DHA〇
[0015] DHA，二十二碳六烯酸，俗称脑黄金，是一种对人体非常重要的不饱和脂肪酸，具有 消炎、降低脂肪、预防心脏血管疾病等作用。
[0016] 油相采用本发明所述的大豆油和红花籽油按照11:1~6:1的重量比混合而成，制 备的前列地尔冻干乳剂组合物具有良好的乳粒稳定性，即使在常温或50°C放置一周形成的 大于lMi的粒子依然较少，更加符合供注射用药剂的质量要求。
[0017] 进一步地，所述的一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其中，按重量份计， 前列地尔为0.45~5重量份，乳化剂为0.1~5重量份，油相为8~15重量份。
[0018] 进一步地，所述的水相为甘油和注射用水组成。
[0019] 进一步地，所述的甘油按重量份计为0.15~2重量份。
[0020] 进一步地，所述的乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
[0021] 所述的调节前列地尔冻干乳剂组合物pH所用的pH调节剂为0.2~0.5mol/L的HC1， 利用其调节pH更加方便、精准。
[0022] 优选地，用0 · 3mo 1 /L的HC1调节pH。
[0023] 进一步地，调节所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物pH至5.0~6.5。
[0024] 本发明的另一重要目的在于提供一种制备所述的前列地尔冻干乳剂组合物的方 法，具体地按照以下的方法实施：
[0025] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0026] b.将配方量的注射用甘油溶于注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0027] c.将上述的油相和水相混合，搅拌，再加入配方量的乳化剂，搅拌，得到初乳；
[0028] d.将得到的初乳调节pH至5.0~6.5，高压匀化，得到精乳；
[0029] e .将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0030] 优选地，所述的步骤c按照以下方法进行：
[0031 ] c .将所述的油相和水相升温至55~80 °C进行混合，以300~500rpm搅拌10~ 25min，再加入配方量的乳化剂，再以1000~3000rpm，搅拌20~30min。
[0032]优选地，所述的步骤d采用下列方法：
[0033] d ·将得到的初乳调节pH至5 · 0~6 · 5，高压匀质，匀质机的压力为6000~18000psi 重复高压均质4~6次，得到精乳。
[0034]本发明在减少引入乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、稳定剂等辅助添加剂的前提下，获 得一种稳定性好，包封率高，注射不良刺激少的前列地尔冻干乳剂组合物。另外在保证乳剂 质量的同时，采用的制备工艺简约，节省能耗，属于一种环境友好型工艺。
【具体实施方式】
[0035]下面结合一些优选的具体实施例，来进一步说明本发明的内容，以便于更好地理 解本发明的意图和有益效果，所述的具体实施例并非对本发明的限制。
[0036] 实施例1、
[0037] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述：
[0038] 前列地尔 0.45mg DHA Img 大豆油_ 3.3mg 红花籽油 1 lmg
[0039] 大豆卵磷脂 0_Jmg 甘油 0.15 mg 0.2mol/L 的 HCI 适量 注射用水 加至1000ml
[0040] 制备的步骤为：
[0041 ] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0042] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0043] c.将上述的油相和水相混合，搅拌，再加入配方量的大豆卵磷脂，搅拌，得到初乳， 初乳加注射用水至l〇〇〇ml;
[0044] d.将得到的初乳调节pH为5.0，高压匀化，得到精乳；
[0045] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0046] 实施例2、
[0047] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 0.5mg OHA 1.5 mg 大豆油 7.72mg
[0048] 红花籽油 0 72mg 蛋黄卵磷脂 0.5nig 甘油 0.2mg 0,3niol/L fl<J HC1 迠
[0049] 注射用水 加乍丨000ml
[0050] 制备的步骤为：
[0051 ] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0052] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0053] c.将所述的油相和水相升温至55°C进行混合，以300rpm搅拌25min，再加入配方量 的蛋黄卵磷脂，再以3000rpm，搅拌30min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0054] d.将得到的初乳调节pH为5.2，高压匀质，匀质机的压力为ISOOOpsi，重复高压均 质5次，得到精乳；
[0055] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0056] 实施例3、
[0057] 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 Img DHA 2mg 大豆袖 8 1 mg 红花籽油 0 9mg
[0058] 大豆卵磷脂 Img 油 Ο 25mg 0.4mol/L il'j HCl 迠 M.: 注射用水 加至1000 ml
[0059] 制备的步骤为：
[0060] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0061] b.将配方量的注射用甘油溶于注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0062] c.将所述的油相和水相升温至60°C进行混合，以400rpm搅拌20min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2500rpm，搅拌25min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0063] d.将得到的初乳调节pH为5.5，高压匀质，勾质机的压力为16000psi，重复高压均 质4次，得到精乳；
[0064] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0065] 实施例4、
[0066] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 1.5mg DHA 2,5mg 大豆油 13 5mg 红花籽油 1 5mg
[0067] 大豆卵磷脂 1:.:5 mg 甘油 〇.3mg O.5mol/L fl'j HC1 适量 注射用水 加至1000ml
[0068] 制备的步骤为：
[0069] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0070] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0071] c.将所述的油相和水相升温至65°C进行混合，以450rpm搅拌25min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2800rpm，搅拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0072] d.将得到的初乳调节pH为6.0，高压匀质，匀质机的压力为14000psi，重复高压均 质6次，得到精乳；
[0073] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0074] 实施例5、
[0075] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 2.0mg DHA 2.5mg 大豆油 10.7mg 红花籽油 1 3mg
[0076] 大豆卵磷脂 2.0mg 甘油 0 6mg 0.3mol/L fl'j HC1 迠'甲.： 注射用水 加至10:00ml
[0077] 制备的步骤为：
[0078] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0079] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0080] C.将所述的油相和水相升温至80°C进行混合，以450rpm搅拌15min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2000rpm，搅拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[00811 d.将得到的初乳调节pH为6.5，高压匀质，勾质机的压力为lOOOOpsi，重复高压均 质5次，得到精乳；
[0082] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0083] 实施例6、
[0084] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述：
[0085] 前列地尔 2 5mg ΠΗΑ 3mg 大豆油 10 7 mg' 红花籽油 1 3 nig
[0086] 大豆卵磷脂 2,5mg 甘油 1.2mg 0.3mol/L fill HC! 迠 U: 注射用水 加至1000ml
[0087] 制备的步骤为：
[0088] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0089] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0090] C.将所述的油相和水相升温至70°C进行混合，以480rpm搅拌15min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2000rpm，搅拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0091] d.将得到的初乳调节pH为6.2，高压匀质，匀质机的压力为8000psi，重复高压均质 6次，得到精乳；
[0092] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0093] 实施例7、
[0094] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 2 Smg DHA 1.3mg 大豆油 12mg
[0095] 红花籽油 2mg 蛋黄卵磷脂 3mg 甘油 1.5mg 0.2mol/L· 的 HC.、！ 适 4
[0096] 注射用水 加至1000ml
[0097] 制备的步骤为：
[0098] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0099] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0100] c.将所述的油相和水相升温至75°C进行混合，以500rpm搅拌lOmin，再加入配方量 的蛋黄卵磷脂，再以2400rpm，搅拌20min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0101] d.将得到的初乳调节pH为6.4,高压匀质，匀质机的压力为13000psi，重复高压均 质5次，得到精乳；
[0102] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0103] 实施例8、
[0104] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 3.0mg DHA 1. Smg 大豆油 13 Img 红花籽油 1.9mg
[0105] 蛋黄卵磷脂 3,5 mg 甘油 2mg 0,4mol/L fill HCI 迠 4 往射用水 加至1000ml
[0106] 制备的步骤为：
[0107] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0108] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0109] C.将所述的油相和水相升温至80°C进行混合，以350rpm搅拌lOmin，再加入配方量 的蛋黄卵磷脂，再以2800rpm，搅拌22min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0110] d.将得到的初乳调节pH为6.5，高压匀质，匀质机的压力为16000psi，重复高压均 质4次，得到精乳；
[0111] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0112] 实施例9、
[0113] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 3.5 mg DHA 23mg· 大豆油_ 13.1 mg 红花籽油 ISmg
[0114] 蛋黄卵磷脂 4>5:mg 甘油 1,0 mg O.4m0l/L 的 HC1 适量 注射用水 加至1000ml
[0115] 制备的步骤为：
[0116] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0117] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0118] c.将所述的油相和水相升温至68 °C进行混合，以480rpm搅拌lOmin，再加入配方量 的蛋黄卵磷脂，再以1500rpm，搅拌14min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0119] d.将得到的初乳调节pH为5.6,高压勾质，勾质机的压力为9000psi，重复高压均质 4次，得到精乳；
[0120] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0121] 实施例10、
[0122] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 4 5mg DHA 2.8mg 大豆油 I2mg 红花轩油 .img
[0123] 大豆卵磷脂 4.8nig 甘油 2mg 0.3rnol/L 的 HCi 适量 注射用水 加至lOOOmi
[0124] 制备的步骤为：
[0125] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0126] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0127] c.将所述的油相和水相升温至80°C进行混合，以350rpm搅拌lOmin，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2800rpm，搅拌22min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0128] d.将得到的初乳调节pH为5.3，高压匀质，匀质机的压力为16000psi，重复高压均 质4次，得到精乳；
[0129] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0130] 实施例11、
[0131] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述：
[0132] 前列地尔 5mg DHA 1.5mg 大豆油 9.4 mg 红花籽油 1.6tng
[0133] 大豆卵磷脂 3 8mg 甘油 ：1.6mg 0.3mol/L 的 HC丨 迠 4 注射用水 加令1000ml
[0134] 制备的步骤为：
[0135] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0136] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0137] c.将所述的油相和水相升温至69 °C进行混合，以450rpm搅拌18min，再加入配方量 的大豆卵磷脂，再以2800rpm，搅拌22min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0138] d.将得到的初乳调节pH为5.8，高压匀质，匀质机的压力为16000psi，重复高压均 质4次，得到精乳；
[0139] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0140] 实施例12、
[0141] -种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其组成如下列所述： 前列地尔 4 8mg OHA i 2mg 人汕 9 4mg
[0142] 红花籽油 1.6mg 蛋黄卵磷脂 4.6mg 甘油 丨.4nig 0.3mol/L 的 HCI 3?Μ.:
[0143] 注射用水 加个:丨000m!
[0144] 制备的步骤为：
[0145] a.按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入 配方量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相；
[0146] b.将配方量的注射用甘油溶于适量注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相；
[0147] c.将所述的油相和水相升温至75°C进行混合，以440rpm搅拌15min，再加入配方量 的蛋黄卵磷脂，再以2600rpm，搅拌25min，得到初乳，初乳加注射用水至1000ml;
[0148] d.将得到的初乳调节pH为6.0，高压匀质，匀质机的压力为14000psi，重复高压均 质4次，得到精乳；
[0149] e.将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。
[0150] 试验例1、
[0151 ]该试验重点在于考察前列地尔冻干乳剂组合物的乳粒性质。
[0152] 具体方法为:分别取以上制备的各前列地尔冻干乳剂组合物0. lmL，加纯化水(预 先用孔径为〇.22μπι的膜过滤)稀释5000倍，混匀，分别在室温下放置一周，或在50°C温度下 放置一周，待测;然后，用马尔文激光粒度仪(Zetasizer 3000HS，Maivem，UK)测定25°C时的 上述待测液的粒径及分布； a. , 1 μιη以上的乳粒 ：0:.个； b. lpm以上的乳粒 丨~丨0个，
[0153] c. Ιμηι以上的乳粒 10~100个； d. 1 μπι以上的乳粒 >100个。
[0154] 该试验例进行的试验内容如下：
[0155] 1、本发明制备的前列地尔冻干组合物乳剂的乳粒性质
[0156]按照以上所述的方法，对本发明所述的各实施例制备的前列地尔冻干乳剂组合物 的乳粒变化进行了考察，具体的结果参见表1。
[0157]表1
[0159] 从考察的结果可以看出，本发明制备的前列地尔冻干乳剂组合物在室温或50°C下 放置一周，乳粒的粒径变化较小，Ιμπι以上的乳粒形成较少。这说明本发明制备的前列地尔 冻干乳剂组合物的乳粒性质稳定，可以避免在注射中因乳粒大小变化剧烈引起人体不良反 应，提高了注射过程中的药物安全性。
[0160] 2、考察油相的选择对前列地尔冻干乳剂组合物的乳粒性质影响
[0161] (1)仅将油相改为大豆油和橄榄油，按照本发明所述的各实施例方法，其他因素不 变，对应制备一系列前列地尔冻干乳剂组合物，考察制备的各前列地尔乳剂的乳粒性质，具 体结果见表2。
[0162] 表2
[0165] (2)仅将油相改为大豆油和棉籽油，按照本发明所述的各实施例方法，其他因素不 变，对应制备一系列前列地尔冻干乳剂组合物，考察制备的各前列地尔乳剂的乳粒性质，具 体结果见表3。
[0166] 表3
[0169] 从表2和表3记录的结果可以看出，选择其他油相混合作为油相时制备的前列地尔 冻干乳剂组合物，在室温或50°C下放置一周，乳粒的粒径变化较大，Ιμπι以上的乳粒形成较 多，乳剂性质不稳定。
[0170] 本发明对可能采用其他油品混合得到的油相均作了对比实施，所得到的前列地尔 冻干乳剂组合物的乳粒性质均不稳定，鉴于篇幅的要求，不便全部列出。通过以上所述的试 验结果可以得出，只有采用本发明所述的方案，才可以获得粒径均一稳定的前列地尔冻干 乳剂组合物。
[0171] 试验例2
[0172] 该试验例主要在于考察不同的油相比例对前列地尔冻干乳剂组合物的乳粒性质 的影响。
[0173] 按照大豆油和红花籽油重量比为 0 :1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、12:1、13:1、14:1、 15:1或1:0，采用本发明所述的方法，制备前列地尔冻干乳剂组合物。
[0174] 乳粒性质详细考察方法参见试验例1中所述的方法，各乳粒性质结果具体见表4。
[0175] 表4
[0178] 对比表1和表4的试验结果可以看出，大豆油和红花籽油以11:1~6 :1的重量比时 制得的前列地尔冻干乳剂组合物的乳粒变化较小，性质更加稳定，更加适宜于注射用途。
[0179] 综合试验例1和试验例2的结果可以发现，采用本方案所制备的前列地尔冻干乳剂 组合物的乳粒稳定性更加优良，更加符合药典2010版中对于注射用的药品的质量要求安全 性能更好，具有显著的优越性。
[0180]试验例3、不良反应性测试
[0181] 该试验例中所用的市售前列地尔冻干乳剂为:优帝尔注射用前列地尔干乳剂（10μ g/支），重庆药友制药有限责任公司生产。
[0182] 本试验采用单一因素控制对比的方法。
[0183] 试验方法:取豚鼠18只，随机分成三组，即本发明实施例组、市售的前列地尔干乳 剂注射组和健康正常阴性对照组，每组6只。每只豚鼠分别隔日腹腔注射本发明制备的前列 地尔冻干乳剂组合物、市场销售的注射液和0.9%氯化钠注射液lml，共连续三次，观察记录 试验豚鼠的反应症状;然后，再将每组分成两小组，每小组三只，一组在首次注射受试物后 的第14天，另一组在首次注射后的第21天，每鼠分别静脉注射相应试液2ml，再观察记录动 物注射后的反应症状。
[0184] 试验结果:对豚鼠的过敏试验中，在前三次连续腹腔注射前列地尔乳剂后，豚鼠均 未出现任何异常反应；当以攻击剂量给药后，注射本发明制备的前列地尔冻干乳剂组合物 组，豚鼠未见明显过敏反应，注射市售的前列地尔乳剂有2只出现不良反应症状。
[0185] 本试验例对本发明的所有实施例均进行了测试，均未发现不良反应现象，说明本 发明制备的前列地尔冻干乳剂组合物具有良好的临床顺应性，可以减少或避免患者在使用 过程中的痛苦。
[0186] 试验例4、乳剂稳定性测试
[0187] 将本发明实施例中制备的前列地尔冻干乳剂组合物和市售的前列地尔冻干乳剂 (优帝尔注射用前列地尔干乳剂(l〇yg/支），重庆药友制药有限责任公司生产)放置在〇~10 °c的环境，分时段检测各样品的包封率和前列地尔降解率。
[0188] 所采用的检测方法为本领域通常使用的方法，检测结果如表5所示。
[0189] 表5
[0192]根据上述的试验得出，本发明所制备的前列地尔乳剂具高包封率，低分解率的优 良性质，在0~10 °C存放具有较好的稳定性，在24个月内的包封率和降解率相对于市售的前 列地尔产品，具有明显的优势，稳定性显著提高。本发明制备的前列地尔冻干乳剂组合物对 运输和保存条件要求不苛刻，大大降低了运输储藏成本，从而进一步降低产品价格，便于推 广至普通大众，具有惠民利民的积极意义。
【主权项】
1. 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，包括前列地尔、油相、水相和乳化剂，其 特征在于，所述的油相为大豆油和红花籽油以11:1~6:1的重量比组成，还包括1~3重量份 的 DHA。2. 根据权利要求1所述的一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其特征在于，按重 量份计，所述的前列地尔为〇. 45~5重量份，所述的乳化剂为0.1~5重量份，所述的油相为8 ~15重量份。3. 根据权利要求1所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其特征在于，所述的水 相由甘油和注射用水组成。4. 根据权利要求3所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其特征在于，所述的甘 油按重量份计为0.15~2重量份。5. 根据权利要求1~4任意一项所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其特征在 于，所述的乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。6. 根据权利要求1~5任一项所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其特征在 于，所述的前列地尔乳剂的pH值为5.0~6.5。7. 根据权利要求6所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物，其特征在于，调节前列 地尔乳剂的pH值所用的pH调节剂为0.2~0.5mol/L的HC1，优选0.3mol/L的HC1。8. -种权利要求1~7任一项所述的供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物的制备方法， 其特征在于按照以下的方法实施： a. 按照所述的质量和比例配制大豆油和红花籽油的混合油，搅拌混合均匀，加入配方 量的前列地尔和DHA，搅拌使其充分溶解，得到油相； b. 将配方量的注射用甘油溶于注射用水中，搅拌使其充分混合，得到水相； c. 将上述的油相和水相混合，搅拌，加入配方量的乳化剂，高速剪切，得到初乳； d. 将得到的初乳调节pH至5.0~6.5，高压匀化，得到精乳； e. 将所得的精乳无菌过滤，灌装，冻干即得。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤c按照以下方法进行:将所 述的油相和水相升温至55~80°C进行混合，以300~500rpm搅拌10~25min，再加入配方量 的乳化剂，再以1000~3000rpm，搅拌20~30min。10. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤d采用下列方法:将得 到的初乳调节pH至5.0~6.5，高压勾质，勾质机的压力为6000~18000psi重复高压均质4~ 6次，得到精乳。
【文档编号】A61K9/19GK105832744SQ201610326584
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月17日
【发明人】钟正明
【申请人】海南合瑞制药股份有限公司