一种化合物在增加血小板浓度药物中的用图
【专利摘要】本发明公开了一种化合物在增加血小板浓度药物中的用途，该化合物CAS号为1884166?76?0，该化合物能够增加正常和失血小鼠血小板浓度，该化合物单独或与CAS号为1884166?77?1的化合物联用，都能够增加失血小鼠血小板浓度。
【专利说明】
一种化合物在増加血小板浓度药物中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及化合物的新用途，尤其涉及一种化合物在增加血小板浓度药物中的用 途。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及的化合物式（I)CAS号为1884166-76-0,化合物式（Π )CAS号为 1884166-75-9,化合物式（m)CAS号为1884166-77-1，上述三个化合物是2016年3月18日发 表在Journal of the American Chemical Society上的篇名为A General Method for Aminoquinoline-Directed,Copper-Catalyzed sp2C-H Bond Amination，作者为James Roane and Olafs Daugulis的新化合物，同时公开了上述三个化合物的合成方法。化合物 式（IV)CAS号为402954-20-5的结构及制备方法在W02010099166和W02014089378中公开。上 述四个化合物的结构式如下：
[0011 ]本发明涉及的式α)、式（π)、式（m)和式(IV)在增加血小板浓度药物中的用途属 于首次公开。
【发明内容】
[0012]本发明的目的在于提供式（I)在增加血小板浓度药物中的用途;式（Π )在增加血 小板浓度药物中的用途;式(m)在增加血小板浓度药物中的用途。
[0013 ]所述式(I)在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
[0014]所述式（Π )在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
[0015]所述式(m)在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
[0016] 所述式（I)能够增加正常小鼠血小板浓度。
[0017] 所述式（Π )能够增加正常小鼠血小板浓度，维持效力短于所述式(I)。
[0018] 所述式（ΙΠ )对正常小鼠血小板浓度的影响不明显。
[0019] 所述式(IV)对正常小鼠血小板浓度的影响不明显。
[0020] 所述式(I)能够增加失血小鼠血小板浓度。
[0021] 所述式（Π )能够增加失血小鼠血小板浓度，维持效力短于所述式(I)。
[0022] 所述式（ΙΠ )能够增加失血小鼠血小板浓度，但起效慢于所述式（I)、所述式（Π )， 维持效力时间长。
[0023] 所述式(IV)对失血小鼠血小板浓度的影响不明显。
[0024]所述式(I)和所述式(ΙΠ)联用在增加血小板浓度药物中的用途。
[0025] 所述式（Π )和所述式(ΙΠ )联用在增加血小板浓度药物中的用途。
[0026] 所述式(I)和所述式(ΙΠ )联用在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
[0027] 所述式（Π )和所述式（ΙΠ )联用在增加失血性血小板浓度药物中的用途。
[0028] 所述式（I )0.2mg/kg和所述式（m) lmg/kg联合用药明显增加失血小鼠血小板浓 度，维持效力时间长，不会引起失血小鼠血小板浓度过高。
[0029] 所述式（Π )0.3mg/kg和所述式（m)lmg/kg联合用药明显增加失血小鼠血小板浓 度，维持效力时间长，不会引起失血小鼠血小板浓度过高。
[0030] -种增加血小板浓度的片剂，由式（I)或式（Π )或式（ΙΠ )或式(IV)为活性成分添 加辅料压制而成。
[0031] -种增加血小板浓度的片剂，由式(I)和式(ΙΠ )为活性成分添加辅料压制而成。
[0032] -种增加血小板浓度的片剂，由式（Π )和式(ΙΠ )为活性成分添加辅料压制而成。
[0033] 本发明涉及的式（I)、式（Π )、式（ΙΠ )和式(IV)在增加血小板浓度药物中的用途属 于首次公开。
【具体实施方式】
[0034]以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
[0035]实施例1:本发明所涉及化合物的制备：
[0036] 本发明涉及的式（I)、式（Π )和式（ΙΠ )的制备方法发表在Journal of the American Chemical Society上的篇名为A General Method for Aminoquinoline-Directed, Copper-Catalyzed sp2C-H Bond Amination，作者为James Roane and Olafs Daugulis。文中式（I)纯度为86%，式（Π )纯度为66%，式（ΙΠ )为64%，分别经过常规的硅胶 柱层析，采用石油醚/乙酸乙酯作为流动相进行洗脱，采用薄层板对洗脱液进行点板跟踪， 收集对应洗脱液，旋转蒸发仪干燥后，液相分析式(I)、式（Π )、式(ΙΠ )纯度都可达到99 %以 上。
[0037] 实施例2:本发明所涉及化合物片剂的制备：
[0038] -种增加血小板浓度药物，由式（I)或式（Π )或式（ΙΠ )或式(IV)为活性成分添加 辅料压制而成。使用下述成分制备了片剂：
[0039]
[0040]将各组分混合并压制成片剂，每片重200mg。
[0041 ]实施例3:本发明所涉及化合物片剂的制备：
[0042] -种增加血小板浓度药物，使用下述成分制备了片剂：
[0043]
[0044] 将各组分混合并压制成片剂，每片重200mg。
[0045] 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。
[0046] -、对正常小鼠外周血血小板浓度的影响
[0047] 方法:Balb/c小鼠6~8周龄，80只，18_22g雄性，潍坊医学院实验动物中心，下同， 按体重分为8组，分别为式（I) lmg/kg组和2mg/kg组、式（Π ) lmg/kg组和2mg/kg组、式（ΙΠ ) lmg/kg组和2mg/kg组、式(IV)lmg/kg组和2mg/kg组，连续灌胃给药4天。于给药前、给药后1 天、3天、7天、14天割尾取血20ul，米用日本SysmexCorporation公司的XT_1800i全自动五分 类血细胞分析仪检测。
[0048]表1对正常小鼠外周血血小板浓度的影响 [0049]
[0050]
[0051] 结果：式（I)两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加正常小鼠血小板浓 度，而且在给药后第7天和第14天小鼠血小板浓度持续增加。
[0052]式（Π )两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加正常小鼠血小板浓度，在 给药后第7天小鼠血小板浓度持续增加，给药后第14天下降到正常值。
[0053] 式（ΙΠ )两个剂量组在给药后第1天、第3天、第7天和第14天均未明显增加。
[0054] 式(IV)两个剂量组在给药后第1天、第3天、第7天和第14天均未明显增加。
[0055] 说明式（I)和式（Π )能够增加正常小鼠血小板浓度。式（ΙΠ )和式(IV)对正常小鼠 血小板浓度影响较小。
[0056] 二、对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
[0057] 方法:Balb/c小鼠6~8周龄，80只，18_22g雄性，潍坊医学院实验动物中心，下同， 按体重分为4组，分别为式（I) lmg/kg组、式（Π ) lmg/kg组、式（ΙΠ ) lmg/kg组、式（IV) lmg/kg 组，每只小鼠从眼眶静脉放血0.5ml，24h后割尾取血20ul，然后连续灌胃给药4天。于给药 前、给药后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，米用日本SysmexCorporation公司的XT_1800i 全自动五分类血细胞分析仪检测。
[0058]表2对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
[0059]
[0060]
[0061]结果：式（I)两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加失血小鼠血小板浓 度，而且在给药后第7天、第14天小鼠血小板浓度持续增加。
[0062]式（Π )两个剂量组在给药后第1天、第3天能够明显增加失血小鼠血小板浓度，在 给药后第7天小鼠血小板浓度持续增加，给药后第14天较给药后第7天下降。
[0063] 式(ΙΠ )两个剂量组在给药后第1天对失血小鼠血小板浓度影响较小，给药后第3天 能够明显增加失血小鼠血小板浓度，第7天和第14天能够维持失血小鼠血小板浓度大体恒 定。
[0064] 式(IV)两个剂量组在给药后第1天、第3天、第7天和第14天失血小鼠血小板浓度均 未明显增加。
[0065] 说明式（I)、式（Π )和式（ΙΠ )能够增加失血小鼠血小板浓度。式(IV)对失血小鼠血 小板浓度影响较小。
[0066] 三、联合用药对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
[0067] 方法:Balb/c小鼠6~8周龄，20只，18_22g雄性，潍坊医学院实验动物中心，下同， 按体重分为2组，组一为式（I )0 · 2mg/kg+式（ΙΠ ) lmg/kg，组二为式（Π )0 · 3mg/kg+式（ΙΠ ) lmg/kg，每只小鼠从眼眶静脉放血0.51111，2411后割尾取血2〇111，然后连续灌胃给药4天。于给 药前、给药后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul，采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自动五分类血细胞分析仪检测。
[0068] 表3联合用药对失血小鼠外周血血小板浓度的影响
[0069]
[0070]结果:式（I)和式（ΙΠ )联合用药在给药后第1天失血小鼠血小板浓度明显增加，给 药后第3天增加到正常水平，给药后第7天、第14天小鼠血小板浓度维持在正常水平。未引起 失血小鼠血小板浓度过高。
[0071] 式（Π )和式（m)联合用药在给药后第1天失血小鼠血小板浓度明显增加，给药后 第3天增加到正常水平，给药后第7天、第14天小鼠血小板浓度维持在正常水平。未引起失血 小鼠血小板浓度过高。
[0072] 说明式（I)和式(ΙΠ )联合用药既发挥了式(I)快速增加血小板浓度优势，又发挥了 式（m)维持血小板浓度在正常值的优势，两者相互配合，使血小板浓度增加又不至于使血 小板浓度过高。
[0073] 说明式（Π )和式(ΙΠ )联合用药既发挥了式（Π )快速增加血小板浓度优势，又发挥 了式（m)维持血小板浓度在正常值的优势，两者相互配合，使血小板浓度增加又不至于使 血小板浓度过高。
【主权项】
1. 一种化合物在增加血小板浓度药物中的用途，所述化合物结构如式(I)所示：2. 权利要求1所述的式(I)在增加失血性血小板浓度药物中的用途。3. 权利要求1所述的式（I)和式（m)联用在增加血小板浓度药物中的用途，所述式（m) 结构式为：4. 权利要求1所述的式（I)和权利要求3所述的式（m)联用在增加失血性血小板浓度药 物中的用途。5. -种增加血小板浓度的片剂，其特征是，活性成分为权利要求1所述的式(I)。6. -种增加血小板浓度的片剂，其特征是，活性成分为权利要求1所述的式（I)和权利 要求3所述的式（虹）。
【文档编号】A61K9/20GK105832734SQ201610202480
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月31日
【发明人】刘双彬
【申请人】刘双彬