吲哚醇在制备抗抑郁症药物中的用图
【专利摘要】本发明“吲哚醇在制备抗抑郁症药物中的用途”，属于制药技术，其特征在于，以吲哚醇为药效成分制备速效/抗抑郁药物，具有抗抑郁效果显著、起效快、无毒副作用等优点。
【专利说明】
η引噪醇在制备抗抑郁症药物中的用途
技术领域
[0001 ]本发明涉及生物制药领域，尤其涉及吲哚醇在制备抗抑郁症药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征。临床可见心境 低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世， 可有自杀企图或行为。部分病例有明显的焦虑和运动性激越，严重者可出现幻觉、妄想等精 神病症状。每次发作持续至少两周以上，长达数年。多数病例有反复发作的倾向，每次发作 大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
[0003] 药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。传统的三环类、四环类抗抑郁药 和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。目前临床上一线的抗抑郁药主要 包括选择性5_羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等，使用这类 药物起效慢，作用谱窄，副作用大，停药后易复发。目前，整个业界都在寻找见效快的抗抑郁 药物，抗抑郁治疗领域急需起效快，副作用小，更为有效的治疗药物。
[0004] 吲哚醇，又名6-羟基吲哚，通常用于含量测定、鉴定、生化分析实验等。外文名： Indolol/6-Hydroxyindole;分子式:C8H7N0;分子量：133.15;分子结构式如图1。未见到吲噪 醇作为药效成分治疗抑郁症的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明提供吲哚醇在制备抗抑郁药物中的用途以及采用吲哚醇制备的抗抑郁药 物，这种药物具有抗抑郁效果显著、起效快等优点。本发明请求保护的技术方案如下：
[0006] 式I所示的化合物在制备抗抑郁症药物中的用途，其特征在于，所述抗抑郁症药物 的药效组分包括式I所示的化合物或是式I所示的化合物，
[0008] 所述抗抑郁症药物是指预防或治疗抑郁症的药物。
[0009] 所述抗抑郁症药物的剂型为粉剂、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射液或滴注液。
[0010] -种抗抑郁症的药物，其特征在于:其药效组分包括式I所示的化合物或是式I所 示的化合物：
[0012] -种速效抗抑郁症的药物，其特征在于:其药效组分包括式I所示的化合物或是式 I所示的化合物：
[0014]且速效给药剂量为:每千克体重0.01-30mg吲哚醇，给药后90分钟内可产生抗抑郁 效果。
[0015]上述任一药物，剂型为粉剂、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射液或滴注液。
[0016] 上述任一药物，还包括制药学上可接受的辅助成分。
[0017] 上述任一药物，还包括与所述式I所示的化合物同时施用后对治疗抑郁症有积极 作用的药物成分，或包括使式I所示的化合物稳定性提高的成分。
[0018] -种治疗抑郁症的方法，其特征在于，使受试者摄入根据权利要求4-8任一所述的 药物，给药剂量是:每天每千克体重提供0.01-30mg的式I所示的化合物
[0020] 所述的方法，给药方式为口服、滴注或注射;给药对象为哺乳动物，所述哺乳动物 包括人。
[0021] 本发明的研究发现，在小鼠悬尾和强迫游泳实验中，吲哚醇具有显著的抗抑郁效 果，且比常规抗抑郁药物丙咪嗪更有效，还具有无依赖性和无副作用的优点。
[0022] 在小鼠动物模型悬尾实验中发现，CD1雄性小鼠经不同剂量的吲哚醇腹腔注射，高 剂量组（l〇mg/kg)小鼠在注射45分钟后，即显示出抗抑郁效果，在45-90分钟之间，相对空白 对照组，小鼠症状缓解越来越明显，即活动量越来越频繁，明显在缩短不动时间。而阳性对 照丙咪嗪组在注射60-70分钟之后才开始相对空白对照组表现出缩短不动时间。即吲哚醇 在剂量低于丙咪嗪的情况下，比丙咪嗪更早地显示出抗抑郁效果。
[0023] 实施例1中列出了在注射90分钟之后各组小鼠在所观察6分钟内，后4分钟内的累 计不动时间，结果如图2所示。
[0024] 并且，在强迫游泳实验中，吲哚醇比传统抗抑郁药物丙咪嗪具有更强的抗抑郁效 果。阳性对照组（15mg/kg)的不动时间长于吲噪醇剂量1 Omg/kg时的不动时间。如图3所示。
[0025] 目前使用的抗抑郁药物，一般需要几个星期才能缓解或消除抑郁症症状，有报道 记载，成人每天每50千克体重服用丙咪嗪的一般用量为12.5~75mg(0.25~1.5mg/kg)，由 于副作用明显，如心动过速、出汗、视力模糊、眩晕，精神紊乱、胃肠道反应、荨麻疹、震颤、心 肌损害等，每日极限用量为200_300mg。一般服用量范围内，起效时间为两周左右;而本发明 的抗抑郁症药物，按每天每千克体重〇 .〇l-30mg摄入，最高可以摄入1500mg，预期最快1~ 1.5小时即可缓解抑郁症症状。因此，吲哚醇有望成为快速、高效的抗抑郁新药。
[0026] 基于本发明的实验数据，本发明请求保护以吲哚醇为药效成分的抗抑郁症药物， 即任何以吲哚醇为药效成分且标识着其适应症包含抑郁症的药物都是本发明请求保护的 专利抗抑郁症药物。同理，任何以吲哚醇为药效成分、标识着其适应症包含抑郁症且给药剂 量在每天每千克体重提供0.01_30mg的药物，都是本发明请求保护的专利速效抗抑郁症药 物。
[0027] 本发明采用的药物筛选实验为:强迫游泳实验和小鼠悬尾实验，是常用的两种动 物行为绝望抑郁症模型实验，能较好地保证筛选结果的可靠性。
[0028] 小鼠强迫游泳实验已用于很多抗抑郁药物的筛选实验。而且大多数有临床治疗作 用的抗抑郁药也被证实在强迫游泳实验中能有效减少不动时间。所谓不动是指"动物在水 中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅露出鼻孔保持呼吸，仅有细小的肢体运动，以保持头部浮在 水面"。在试验前给予拟筛选的药物。由于动物在强迫状态下游泳使动物不能逃出恶劣环 境，导致动物行为绝望。此种模型方法简便，可靠，已广泛用于抗抑郁药剂的筛选和评价。
[0029] 小鼠悬尾实验是小鼠在悬尾状态下不再挣扎，呈现特有的安静不动状态，抗抑郁 药可明显缩短不动状态的持续时间。试验时，将小鼠尾部固定、倒悬。勿使小鼠尾部扭曲折 叠。计录不动时间。不动指标为："动物除呼吸外所有肢体均不动"。悬尾实验对各种抗抑郁 药均很敏感，而且避免了游泳实验中温度和动物运动功能障碍的干扰，因而在用一些鼠种 筛选抗抑郁药物时，可以有效地验证和补充强迫游泳实验的结果。
[0030] 本发明提供的吲哚醇在制备抗抑郁症药物中的用途，所制备而得的抗抑郁症药 物，可以基于制药领域技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分，如载体、赋形剂 等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效，因此，剂型可以是多样的，包括 但不限于粉剂、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射液或滴注液。
[0031] 本发明提供的抗抑郁症药物还可以混合有其它与吲哚醇配合使用对治疗抑郁症 有积极作用的药物成分。
[0032]本领域技术人员可以加入使吲哚醇稳定性提高的稳定剂，只要不影响药效的发 挥，所得的抗抑郁症药物均在本发明要求保护的范围内。
[0033]本发明所提供的抗抑郁症药物，所述抗抑郁症包括预防和治疗两个阶段。
[0034]所述抗抑郁症药物的用量为:每天每千克体重提供0.01_30mg的吲哚醇。
[0035] 所述抗抑郁症药物的给药方式为口服、滴注或注射;给药对象为哺乳动物，所述哺 乳动物包括人。
[0036] 由于经典抑郁动物模型中动物不动时间的缩短可能是由于药物的中枢兴奋性作 用所引起，因此本发明还同时进行了小鼠开野实验，以检验小鼠的自主活动性，避免中枢兴 奋药的干扰。结果表明，与生理盐水对照组相比，高浓度吲哚醇对小鼠自主活动无显著影 响，故可排除假阳性结果的可能性，证明吲哚醇确实具有显著的抗抑郁作用。
【附图说明】
[0037]图1.吲哚醇的化学结构式
[0038]图2.吲哚醇对小鼠悬尾实验的影响，注射90分钟之后观察的结果，其中 [0039] 纵坐标:悬尾实验小鼠不动时间（s)，
[0040] 横坐标:从左到右依次为：生理盐水对照组，丙咪嗪对照组（15mg/kg，溶于生理盐 水），低浓度吲哚醇处理组(5mg/kg，溶于生理盐水），高浓度吲哚醇处理组（10mg/kg，溶于生 理盐水）。
[0041] 结果:CD1雄性小鼠经不同剂量的吲哚醇腹腔注射90分钟后，高剂量组（10mg/kg) 在小鼠悬尾实验中显示出抗抑郁效果。每组动物8-12，检验p <0.05。
[0042] 图3.吲哚醇对小鼠强迫游泳实验的影响，其中
[0043] 纵坐标:游泳实验小鼠不动时间（s)，
[0044] 横坐标:从左到右依次为：生理盐水对照组，丙咪嗪对照组（15mg/kg，溶于生理盐 水），低浓度吲哚醇处理组(5mg/kg，溶于生理盐水），高浓度吲哚醇处理组（10mg/kg，溶于生 理盐水）。
[0045] 结果:CD1雄性小鼠经不同剂量的吲哚醇腹腔注射五天后，在小鼠强迫游泳实验中 显示出抗抑郁效果，比传统抗抑郁药物丙咪嗪的抗抑郁作用更强。每组动物N = 8_12，*t检 验 ρ<0·05〇
【具体实施方式】
[0046] 以下通过具体实施例对吲哚醇的抗抑郁作用进行解释和说明，需要理解的是，下 述实施例仅作为解释和说明，不以任何方式限制本发明的保护范围。
[0047] 本实施例未特别说明的实验试剂均为本领域常规试剂，可以商购或通过本领域常 规方法配制而得，规格为实验室纯级即可。
[0048]实施例1.吲哚醇的抗抑郁实验 [0049] 1、悬尾实验
[0050] 实验动物：
[00511⑶1种小鼠，雄性，7-8周，重量25-35克，由北京维通利华实验动物技术有限公司提 供，许可证号：SCXK(京）2012-0001。动物分笼饲养，明暗周期12h/12h，室温20~22°C，饮水 和取食自由，饲料由中国科学院遗传与发育生物学研究所实验动物中心提供。
[0052]实验药品：
[0053] 吲哚醇，购自北京盛世康普化工技术研究院，货号:B21585,批次:Y22A6N2561。
[0054] 阳性对照盐酸丙咪嗪（Imipramine hydrochloride)为Sigma公司产品，货号 17379,批号056K1380。
[0055]实验器材：
[0056] 横杆；胶布；Sumsung Intelli-200m数码摄像机（韩国三星公司）；JUNS0多功能计 时器。
[0057] 实验步骤：
[0058] 雄性⑶1小鼠经适应性饲养一周，随机分成4组，每组24只。分别为生理盐水对照 组、低浓度吲哚醇处理组(5mg/kg，溶于生理盐水）、高浓度吲哚醇处理组（10mg/kg，溶于生 理盐水）以及传统抗抑郁药物丙咪嗪阳性对照组（15mg/kg丙咪嗪，溶于生理盐水）。
[0059]上午10时按0.3ml/30g体重腹腔注射给药。
[0060] 注射45分钟后对各组小鼠中的随机12只开始悬尾实验，用胶布将小鼠尾在距尾尖 2厘米处粘在一根水平横杆上，使动物呈倒挂状态，其头部离桌面约15厘米。
[0061]发现注射后45分钟小鼠抑郁症状开始缓解，即活动量相对空白对照组越来越频 繁，明显在缩短不动时间。而阳性对照丙咪嗪组在注射后45分钟至60分钟之间，活动量与空 白对照组无差别，直至60分钟之后，开始有相对频繁的活动。
[0062]注射90分钟后对各组小鼠中的随机12只开始悬尾实验，操作同上。记录6分钟，观 察后4分钟内的累计不动时间。不动指标为："动物除呼吸外所有肢体均不动。"
[0063]统计方法：
[0064]实验结果用均值土SE表示，两个样本平均数比较用t检验。
[0065]结果如图2所示，高浓度的吲哚醇（10mg/kg)在注射45分钟后就能明显缩短小鼠悬 尾不动时间。
[0066] 注射90分钟之后观察结果，如图2所示，与生理盐水对照组相比由93.46 ± 12.36s 降低为56.54±8.648(?<0.05)，缩短了39.5%。低浓度吲哚醇处理组的悬尾不动时间呈现 降低的趋势，但效果不明显，显示出了一个剂量反应。结果表明，高浓度的吲哚醇在很短的 时间内即可起效，对抗小鼠因强迫悬尾造成的抑郁症状。
[0067] 2、强迫游泳实验
[0068] 实验动物：
[0069]⑶1种小鼠，7-8周，雄性，重量25-35克，由北京维通利华实验动物技术有限公司提 供，许可证号：SCXK(京)2012-0001。实验前一周将动物分笼饲养，明暗周期12h/12h，室温20 ~22°C，饮水取食自由，饲料由中国科学院遗传与发育生物学研究所实验动物中心提供。
[0070] 实验药物：
[0071] 吲哚醇，购自北京盛世康普化工技术研究院，货号:B21585，批次:Y22A6N2561。阳 性对照盐酸丙咪嗪（Imipramine hydrochloride)为Sigma公司产品，货号17379,批号 056K1380。
[0072]实验仪器：
[0073] 玻璃圆筒(高40cm，直径14cm);小鼠开阔箱(长和宽分别为50cm，高40cm，底部16等 分）；温度计;JUNS0多功能计时器。
[0074]药物准备同悬尾实验。
[0075] 实验步骤：
[0076]动物药物注射：
[0077] ⑶1小鼠，年龄7-8周，重量25-35克，适应环境一周后开始实验。随机分为4组，每组 12只小鼠。每天上午10点开始腹腔注射，注射量为0.3毫升/30克体重。空白对照组每天腹腔 注射生理盐水，D引噪醇处理组给予不同量的吲哚醇，低剂量吲哚醇(5mg/kg，溶于生理盐水） 和高剂量吲哚醇（l〇mg/kg，溶于生理盐水）。传统抗抑郁药物丙咪嗪（15mg/kg，溶于生理盐 水)作为阳性对照。每天腹腔注射一次，注射五天后开始强迫游泳实验。
[0078]强迫游泳实验：
[0079] 将各组⑶1鼠单个垂直地放入有机玻璃圆筒中（40cm高X 14cm直径），水深25cm，水 温21-23Γ。各给药组和对照组录像6分钟，比较各组小鼠在后4分钟内的累计不动时间。不 动时间判定:小鼠漂浮在水面，不努力爬出圆筒，仅做一些必须保持其头部在水面的动作。
[0080] 统计分析方法：
[0081] 实验结果用均值土SE表示，两个样本平均数比较用t检验。
[0082] 结果如图3所示，吲哚醇具有较强的抗抑郁作用。与空白对照组比较，吲哚醇高剂 量组小鼠强迫游泳4分钟内的不动时间显著缩短，且具有一定的剂量依赖性，吲哚醇剂量为 5mg/kg和10mg/kg时的不动时间与空白对照组相比，由89.00± 11.50s分别降低为62.42土 11.618化<0.05)和51.21±9.728化<0.05)分别缩短了29.87%和42.46%。和传统抗抑郁 药丙咪嗪相比，高剂量的吲哚醇的抗抑郁作用更强。
[0083] 3、小鼠开野实验
[0084]由于经典抑郁动物模型中的动物不动时间的缩短可能是由于药物的中枢兴奋性 作用引起，所以我们进行了小鼠开野实验来检验吲哚醇的中枢兴奋性。
[0085]实验结果显示，高剂量吲哚醇处理后的小鼠1小时内在开阔箱中运动的总距离为 102.51+7.81111，与对照组（95.76±6.95111)相比无明显变化(411〇￥3印>0.05小=8-12)，故可 排除其引发躁狂状态的可能性。因此，吲哚醇确实具有显著的抗抑郁效果。
【主权项】
1. 式I所示的化合物在制备抗抑郁症药物中的用途，其特征在于，所述抗抑郁症药物的 药效组分包括式I所示的化合物或是式I所示的化合物，2. 根据权利要求1所述的用途，所述抗抑郁症药物是指预防或治疗抑郁症的药物。3. 根据权利要求1或2所述的用途，所述抗抑郁症药物的剂型为粉剂、片剂、胶囊、溶液、 悬浮液、注射液或滴注液。4. 一种抗抑郁症的药物，其特征在于:其药效组分包括式I所示的化合物或是式I所示 的化合物：5. -种速效抗抑郁症的药物，其特征在于：其药效组分包括式I所示的化合物或是式I 所示的化合物：且速效给药剂量为:每天每千克体重0.01-30mg吗I噪醇，给药后90分钟内可产生抗抑郁 效果。6. 根据权利要求4或5所述的药物，剂型为粉剂、片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射液或滴 注液。7. 根据权利要求4或5所述的药物，还包括制药学上可接受的辅助成分。8. 根据权利要求4或5所述的药物，还包括与所述式I所示的化合物同时施用后对治疗 抑郁症有积极作用的药物成分，或包括使式I所示的化合物稳定性提高的成分。9. 一种治疗抑郁症的方法，其特征在于，使受试者摄入根据权利要求4-8任一所述的药 物，给药剂量是:每天每千克体重提供0.01-30mg的式I所示的化合物10.根据权利要求9所述的方法，给药方式为口服、滴注或注射;给药对象为哺乳动物， 所述哺乳动物包括人。
【文档编号】A61K31/404GK105832724SQ201610158225
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月18日
【发明人】杜若甫, 陈正华, 单丽萍
【申请人】北京冠瑞金生物科技有限公司