噻唑酰胺类化合物在调节高血脂症患者血清总胆固醇水平中的应用
【专利摘要】本发明提供了噻唑酰胺类化合物在调节高血脂症患者血清总胆固醇水平中的应用，所述的噻唑酰胺类化合物为3?(苯乙基氨基)?N?(4?甲基噻唑?2?基)丙酰胺。体内降胆固醇的动物实验表明该化合物可明显降低小鼠血清胆固醇和低密度脂蛋白，因此本发明首次将该化合物用于制备调节或降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，且该化合物的合成路线简便易行，适合工业化大生产。
【专利说明】
噻唑酰胺类化合物在调节高血脂症患者血清总胆固醇水平中 的应用
技术领域
[0001] 本发明属于化合物的生物活性应用技术领域，具体而言，涉及一种噻唑酰胺类化 合物的制药新用途，尤其涉及3-(苯乙基氛基) -N_( 4_甲基噻唑_2_基)丙醜胺在制备在调节 高血脂症患者血清总胆固醇水平药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 胆固醇又称胆留醇，是一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中 发现了胆固醇，1816年化学家本歇尔将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。人体内保持 正常的胆固醇水平是必要的，但是如果人体内积累了过多的胆固醇，就会对人体的健康产 生不良的影响。临床实践证明，当血浆总胆固醇高于200mg时，随着胆固醇的升高，动脉粥样 硬化程度显著增加，冠心病发病率呈直线上升。许多资料表明，血浆总胆固醇达260mg时，冠 心病的发病率比血浆总胆固醇为200mg时高7倍，死亡率高2倍。每降低1 %的血浆总胆固醇 浓度，就可相对降低2%的心脑血管病的危险性(包括发病率、恶化率和死亡率）；每增加1% 的血浆总胆固醇浓度，心脑血管病的危险性就会升高约2%。
[0003] 目前，市场上常见的降脂药他汀类(Statins)药物主要是通过抑制3-羟基3-甲基 戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇在肝中的合成以降低血清胆固醇水平。此类药虽然有效但 对肝脏有一定副作用。其它降脂药(如胆消胺）均有其各自的毒副作用。CN105254585A公开 了一种噻唑酰胺类化合物，还公开了该噻唑酰胺类化合物具有明显的抗肿瘤活性，对实体 瘤细胞具有很好的杀伤作用，可应用于医药方面有作为抗肿瘤药物。然而，现有技术并没有 披露该类化合物具有降血脂尤其是降低胆固醇或低密度脂蛋白方面的生物活性。
【发明内容】
[0004] 鉴于高胆固醇对人体健康产生的不良影响，以及现有的降脂药存在的毒副作用， 本发明的目的在于提供一种新的可以用来作为调节人体血清胆固醇水平的药物。
[0005] 为了实现上述技术目的，本发明人构建了小鼠高脂血症模型，并采用受试样品3-(苯乙基氨基)-N_(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺研究其对高脂血症小鼠的体质量和血脂影响， 结果显示该化合物虽不能明显降低血清甘油三脂的水平，但是可以显著降低血清总胆固醇 和低密度脂蛋白的水平。
[0006] 基于上述实验研究结果，本发明的目的在于提供一种噻唑酰胺类化合物的制药用 途，即：
[0007] (1)噻唑酰胺类类化合物在在调节高血脂症患者血清总胆固醇水平中的应用，其 中所述的噻唑酰胺类化合物为3_(苯乙基氨基)-N_( 4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺。
[0008] (2)噻唑酰胺类化合物在在调节高血脂症患者血清低密度脂蛋白水平中的应用； 其中所述的噻唑酰胺类化合物为3_(苯乙基氨基)-N_( 4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺。
[0009] 本发明涉及的活性化合物3_(苯乙基氨基）-N_(4-甲基噻唑-2-基）丙酰胺（SC- 〇56)，其氢谱、碳谱数据为：1顯]\?(]^^4?111)411.882(8，1!^0冊），7.196-7.058(111，5!1， PhH)，6.464-6.462(s，lH，=CH)，3.043-3.012(t，2H，CH2)，2.842-2.761(t，2H，CH2)，2.630-2.601(t，2H，CH2)，2.357-2.355(s，3H，CH3) ;13CNMR(CDC13):Sl7.143(CH3)，32.856(CH2C0)， 33.949(Ph-CH 2)，50.762(NHCH2)，55.852(NHCH2)，107.999(S-CH=)，126.394(HC=)， 128.634(2HC=)，128.744(2HC=)，139.195(-C=)，147.455(N-C=)，157.532(S-C = N)， 170.017(C = 0)〇
[0010] 本发明具有的优点和有益效果:体内降胆固醇的动物实验表明该化合物3-(苯乙 基氨基)-N_(4-甲基噻唑-2-基）丙酰胺可明显降低小鼠血清胆固醇和低密度脂蛋白，因此 本发明首次将该化合物用于制备调节或降低胆固醇的药物，其能显著降低高血脂症患者的 血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平，且该化合物的合成路线简便易行，适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0011] 以下实施例进一步描述本发明3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺(简 称SC-056)的制备实施例和效果实施例，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变也包含在本发明范围之内。 [0012] 实施例1:3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺(SC-056)的制备
[0013] (1)制备3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)丙酰胺的制备
[0014] 称取2-氨基-4-甲基噻唑（34 · 2g0 · 3mo 1)、二氯甲烷（100ml)、吡啶（23 · 7g0 · 3mo 1) 加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯丙酰氯(45.4g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反 应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯 甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得固体产物42.9g，产率70%。
[0015] ⑵3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺的制备
[0016] 称取 3-氯-N-(4-甲基-2-噻唑）丙酰胺（2.0g0.01mol)、三乙胺(3.OgO.O3mol)、0-苯乙胺（1.20g0.0 lmol)加入100ml反应瓶中，加入四氢呋喃（50ml)，回流，搅拌，反应4h，TLC 监测反应进度，反应完毕后，旋蒸除掉四氢呋喃得粗品，粗品通过硅胶柱分离得白色固体 1.3g，产率45.8%，mpl50.2-151 .βΓ^ΗΝΜΙ^ΜΗζ,ρρπ^δ?υβ〗。，！!!，》^!!)，？.196-7.058 (m，5H，PhH)，6.464-6.462(s，lH，=CH)，3.043-3.012(t，2H，CH2)，2.842-2.761(t，2H，CH 2)， 2.630-2.601(t，2H，CH2)，2.357-2·355(s，3H，CH3) ;13CNMR(CDC13):S17.143(CH3)，32·856 (CH2CO)，33 · 949 (Ph-CH2)，50 · 762 (NHCH2)，55 · 852 (NHCH2)，107 · 999 (S-CH= )，126 · 394(HC = )，128.634(2HC=)，128.744(2HC=)，139.195(-C=)，147.455(N-C=)，157.532(S-C = N)，170.017(C = 0)〇
[0017] 实施例2: SC-056对高脂血症小鼠的血清总胆固醇的影响试验
[0018]昆明种小鼠30只，雄雌各半，体质量18-22g。实验动物按分笼饲养，饮水采用纯化 水。饲养环境温度控制在20 ± 3°C，相对湿度60%~70%，每天12h日光与12h黑暗交替，工作 照度为150LX~300LX。
[0019]试验开始后，将小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、受试样品SC-056组共三 组，每组10只，雄雌各半。正常对照组小鼠从试验开始到试验结束采用全价普通配合饲料喂 养，每天经口灌胃1 %羧甲基纤维素钠(灌胃体积0.3mL/只）。模型对照组小鼠从试验开始到 试验结束只喂养高脂饲料，每天每只经口灌胃1%羧甲基纤维素钠（灌胃体积〇.3mL/只）。 SC-056组小鼠从试验开始到试验结束只喂养高脂饲料，且每天经口灌胃给药受试样品SC-056(3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺)0.11g/kg。高脂饲料的配方为:大豆油 〇 . 15kg，猪油1.25kg，酪蛋白lkg，L-半胱氨酸15g，麦芽糊精0.75kg，蔗糖0.35kg，纤维素 0.25kg〇
[0020] 试验期间小鼠自由摄食饮水，连续喂养36d，每隔12天准确称取小鼠体质量。于实 验第36天，各组小鼠在测完体质量之后禁食24小时，在眼底静脉丛摘眼球采血，血液静置 30min后，3000r/min离心15min，分离血清，测定血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)和低密度 脂蛋白（LDL-C)含量。试验结果如下：
[0021] (1)小鼠的体质量变化:根据表1的试验统计结果可以看出，试验期间小鼠体质量 均有增长，从试验第25d起至试验结束，高脂血症模型组小鼠体质量明显高于正常对照组， 其差异有统计学意义(P<〇. 05);从试验第Id起至试验结束，SC-056给药组与模型对照组间 小鼠体质量比较，其差异无统计学意义。
[0022]表1各试验组小鼠体质量测定结果(g)
[0023]
[0024] *与模型对照组同一时间相比，P<0.05。
[0025] (2)动物血脂变化:根据表2的试验统计结果可以看出，高脂血症模型对照组TC、 LDL-C水平不仅高于正常对照组，也高于SC-056给药组，其差异均有统计学意义(P<0.01)， 这说明高血脂症模型复制成功；而SC-056给药组的TC和LDL-C水平与正常对照组相比无统 计学差异;这说明化合物SC-056对高脂血症模型小鼠的血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平 具有非常显著的调低作用。但是，SC-056对高脂血症模型小鼠的血清TG水平没有明显影响。 [0026] 表2各组小鼠降脂效果比较(n = 10，mmol/L)
[0027]
[0028] *与模型对照组比较，P<0.05广与模型对照组比较，P<0.01。
【主权项】
1. 噻唑酰胺类化合物在制备降低高血脂症患者血清总胆固醇水平的药物中的应用，所 述的噻唑酰胺类化合物为3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺。2. 噻唑酰胺类化合物在制备降低高血脂症患者血清低密度脂蛋白水平的药物中的应 用，所述的噻唑酰胺类化合物为3-(苯乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺。3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，3-(苯乙基氨基）-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙酰胺不能显著降低肥胖患者血清甘油三酯。
【文档编号】A61K31/426GK105832728SQ201610227420
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月13日
【发明人】王彩兰, 张毅
【申请人】王彩兰