新的三环化合物的制作方法

专利名称：新的三环化合物的制作方法
新的三环化合物相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月I日提交的美国临时申请序列号61/265，591的优先权，其内容并入本文。
背景技术：
本发明提供新型的化合物，包括这样的化合物的药物组合物和使用这样的化合物来治疗或预防与异常的或失调的激酶活性有关的疾病或病症，特别地涉及Jakl、Jak2、Jak3、Tyk2、KDR、Flt_3、CDK2、CDK4、TANK、Trk, FAK, Abl、Bcr-Abl, cMet、b_RAF、FGFR3、c-kit、PDGF-R, Syk、PKC激酶或Aurora激酶的异常活化的疾病或病症的方法。蛋白激酶代表在多种细胞过程的调节和细胞功能的保持中起着重要作用的大的蛋白家族。这些激酶的部分非限制性的列举包括非受体酪氨酸激酶如Janus激酶家族(Jakl，Jak2，Jak3 和 Tyk2);融合激酶，如 BCR-Abl，黏着斑激酶(FAK) ,Fes, Lck 和 Syk ;受体酪氨酸激酶如血小板衍生生长因子受体激酶(I3DGF-R)，干细胞因子的受体激酶c-kit，肝细胞生长因子受体c-Met和成纤维细胞生长因子受体FGFR3 ;和丝氨酸/苏氨酸激酶如b-RAF，促分裂原活化蛋白激酶(例如MKK6)和SAPK2 P。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，包括良性和恶性增殖性病症以及源于免疫和神经系统的不适当活化的疾病。本发明的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此期待可用于治疗激酶介导的疾病。脾酪氨酸激酶(Syk) (J. Bio. Chem, 1991，266，15790)是一种非受体酪氨酸激酶，其在包括B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞的许多炎性细胞中的免疫受体信号传导中起关键作用。Syk与;相关蛋白70(ZAP-70)有关，而且也证明与JAK、Src和Tec家族激酶的相似性。Syk在自身反应性B细胞上的B细胞受体(BCR)信号传导中和在肥大细胞、巨噬细胞、破骨细胞和嗜中性粒细胞上的FcR信号传导中起关键和特别的作用。(参见ImmunologyToday, 2002, 21(3)， 148和 Current Opinion in Immunology 2002, 14(3)， 341)。 Syk在通过Fe受体介导的岗哨细胞(肥大细胞和巨噬细胞)和效应细胞(嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)的活化中起关键作用。通过证明Fe受体(FcR)功能和免疫复合物在疾病发病机理中的重要性的数据证实了 Syk在类风湿性关节炎中的重要性。Syk还通过BCR介导B细胞的活化，其导致它们的扩增和抗特异性免疫球蛋白的产生。因此，围绕抗体-Fe受体相互作用的任何疾病可以通过Syk抑制来调节。因此，Syk抑制剂有可能通过阻断BCR信号传导抑制疾病的开始和通过阻断巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞上的FcR信号传导抑制疾病的效应期。此外，阻断Syk会提供抑制破骨细胞成熟的附加的益处并因此削弱与类风湿性关节炎有关的骨侵蚀、关节损坏和全身性骨质减少。此外，Syk在接近于复杂信号传导事件开始处受体的上游起作用并且由此它的抑制影响由活化剂引起的全部应答。例如在肥大细胞中，抑制Syk阻断许多颗粒内容物的早期释放，以及脂质介质和细胞因子的随后产生和分泌。Syk抑制剂可以由此赋予多种有益效果，因为这些介质中的每一个在整合炎性应答中起独特作用。抑制Syk将影响炎性级联反应的若干关键节点，这导致有害应答的有效和快速的抑制。抑制Syk可用于治疗许多炎性和变应性疾病，例如(但不局限于)，类风湿性关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)，多发性硬化(MS)，和I型超敏反应如变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、变应性哮喘和全身过敏。对于靶向Syk作为自身免疫和变应性紊乱的治疗的综述，参见 Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7)，743。总之，Syk抑制剂提供一种宽泛的形式来治疗许多炎性疾病和免疫病症。

发明内容
在第一实施方案中，本发明提供下式的化合物
权利要求
1.下式的化合物
2.权利要求I的化合物，其中 R1 是 H，_，CF3, CN, 0Η,N(Ra) (Rb)，OCF3, -C(O)-任选被取代的(C1-C6)烷基，-C(O)-任选被取代的(C3-C6)环烧基，-S-任选被取代的(C「C6)烧基，-S (O) 2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra) (Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的，7- 二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[I, 2-a]吡嗪基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5_a]吡嗪基，5，6，7，8-四氢[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡嗪基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6，7- 二氢-5H-吡咯并[I, 2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[3，2-c]嘧啶基，任选被取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶基，任选被取代的吡咯并[2，3-b]吡啶基，任选被取代的八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl),任选被取代的喹喔啉基,任选被取代的任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1，3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基；或R1 是-Zicil-L1-Zici2,其中Zlt11是H，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-Cltl)亚杂芳基，任选被取代的(C1-Cltl)亚杂环基，或任选被取代的(C6-Cltl)亚芳基； L1 是键，任选被取代的(CrC4)亚烷基，-CH2C(O)，-C(O)-，-C(O)CH2-,-N(Ra)-,-O-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N (Ra)C(O)-,-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C (O) N(Ra)-，-C (O)N (Ra) _，-N (Ra) C (O) -，-C (O) N (Ra)-任选被取代的(C「C4)亚烷基-，-N (Ra) C (O)-任选被取代的(C1-C4)亚烧基_任选被取代的(C1-C4)亚烧基-N(Ra) C (O)_任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N (Ra) C (O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C (O)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烧基_任选被取代的(C1-C4)亚烧基-N(Ra) S (O) 2_，-任 选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2CH2-, -S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C「C4)亚烧基-，-S (O) 2~, -S (O) 2N (Ra) -N (Ra) S (O) 2_ 或-O- (C「C4)亚烧基 _ ;和 Zici2是-N(Ra) (Rb)，_任选被取代的(C1-C4)烧基，任选被取代的(C1-C4)烧氧基，任选被取代的(C1-Cltl)杂芳基，或任选被取代的(C1-Cltl)杂环基。
3.权利要求2的化合物，其中R1是H，卤素，CF3, CN, OH, N(Ra) (Rb)，OCF3, -C(O)-任选被取代的(C1-C6)烧基，-C (O)-任选被取代的(C3-C6)环烧基，-S-任选被取代的(C1-C6)烧基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra) (Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[I, 5-a]吡嗪基，5，6，7，8-四氢[1，2，4]-三唑并[4，3_a]吡嗪基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，任选被取代的吡咯并[2，3-c]吡啶基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的四唑基；或R1 是-Zicil-L1-Zici2,其中Zlt11是H，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C1-Cltl)亚杂芳基，任选被取代的(C1-Cltl)亚杂环基，或任选被取代的(C6-Cltl)亚芳基； L1 是键，任选被取代的(CrC4)亚烷基，-CH2C (O)，-C(O)-，-C (O) CH2-,-N(Ra)-，-0-，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N (Ra)C(O)-,-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C (O) N(Ra)-，-C (O)N (Ra) _，-N (Ra) C (O) -，-C (O) N (Ra)-任选被取代的(C「C4)亚烷基-，-N (Ra) C (O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(0)N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)，-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烧基-C(O)-,-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烧基-N(Ra)C(O)-,-C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-,-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N(Ra)C(O)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基_，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-C(O)N(Ra)-任选被取代的 (C1-C4)亚烧基-，_任选被取代的(C1-C4)亚烧基-N(Ra) S (O) 2_，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S (O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2CH2-, -S(O)2N(Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，-C(O)N(Ra)S(O)2-, -S (O)2N (Ra) C (O-), -S (O)2-, -S (O)2N(Ra)-, -N(Ra) S (O) 2-或-O-(C1-C4)亚烷基-;和 Zici2是-N(Ra) (Rb)，_任选被取代的(C1-C4)烧基，任选被取代的(C1-C4)烧氧基，任选被取代的(C1-Cltl)杂芳基，或任选被取代的(C1-Cltl)杂环基。
4.权利要求3的化合物，其中Zltl1是任选被取代的吲唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，或任选被取代的吡咯基。
5.权利要求4的化合物，其中Zltl2是-N(Ra)(Rb)，-任选被取代的(C1-C4)烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡咯烷基。
6.权利要求I的化合物，其中R2是H，卤素，CF3,CN, ORa, N(Ra) (Rb)，OCF3, -C(O)-任选被取代的(C1-C6)烧基，-C (O)-任选被取代的(C3-C6)环烧基，-S-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2-任选被取代的(C1-C6)烷基，-S(O)2N(Ra) (Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C1-C6)烷氧基，-C(O)N(Ra) (Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C2-C6)块基，任选被取代的(C3-Cltl)环烧基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的四氢吡啶基或任选被取代的托烷基。
7.权利要求I的化合物，其中R3是H，CF3,-C(O)ORa, N(Ra) (Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的二氢苯并呋喃基，任选被取代的苯并[b]噻吩基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，或任选被取代的托烧基。
8.权利要求I的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中A是键，_C (O)任选被取代的(C1-C6)亚烧基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢11引哚基，任选被取代的硫代吗啉基，_任选被取代的(C1-C6)亚烧基-N(Ra)-, -R0-C (O)N(Ra) -Re-, -Re-N(Ra)C(O) -Re-, -O-Re-, -N(Ra) -Re-, -S-Re-, -S (O)2-Re-, -S (O) Re-, -C (O-Ra)(Rb) -Re-, -S (O) 2N (Ra) -Re-, -N (Ra) S (O) 2-Re-或-N (Ra) C (O) N (Rb) -Re-。
9.权利要求I的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中D是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的亚金刚烷基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的(C3-Cltl)亚环烯基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂环庚烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6，7- 二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚 基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的亚苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl),任选被取代的喹喔啉基,任选被取代的硫代吗啉基,任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1，3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基。
10.权利要求I的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中E是键，-Re-，-Re-C (O) -Re-，-Re-C (O) C (O) -Re-，-Re-C (O) O-Re-, -Re-C (O) N (Ra) C (O) Re-, -Re-O-Re-，-Re-S (O) 2-Re-，-Re-S (O) -Re-，-Re-S-Re-, -Re-N (Ra) -Re-，-Re-N (Ra) C (O) -Re-，-ReC (O) N (Ra)Re-, -Re-OC (O) N (Ra) -Re-, -Re-N (Ra) C (O) ORe-, -Re-N (Ra) C (O) N (Rb) -Re-, -Re-N (Ra) S (O) 2-Re-，或-Re-S (O)2N(Ra) -Re-；其中在全部情况中，E连接到D中的碳或氮原子。
11.权利要求10的化合物，其中E是键，(C1-C6)亚烷基，-C(O)-,-CH2-C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)N(Ra)C(O)-, -O-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N (Ra) -，-OC (O) N (Ra) -，-N (Ra) C (O) O-, -N (Ra) C (O) N (Rb) -，-N (Ra) S (O) 2_，或-S (O) 2N (Ra) _。
12.权利要求I的化合物，其中R3是-A-D-E-G，其中G是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa, -SRa，-S (O) Ra，-S (O) 2Ra, -NO2, -C (O) ORa, -CN, -C (O) N(Ra) (Rb)，-N(Ra) C (O) Rb，-N(Ra)C(O)ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C (O-Ra) (Rb)2, -C(O) Ra, -CF3, -OCF3, -N (Ra)S (O) 2Rb，-S (O) 2N (Ra) (Rb)，-S (O) 2N (Ra) C (0) Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)块基，任选被取代的_ (C3-C8)环烧基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6，7- 二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl),任选被取代的喹喔啉基,任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1，3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的托烷基，任选被取代的-(C1-C6)烧基-(C3-C8)环烧基，任选被取代的_(C1-C6)烧基-苯基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-Cltl)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-Cltl)杂环基。
13.权利要求12的化合物，其中G是H，氣，-N(Ra)(Rb)，^素，-ORa, -SR3, -S (O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C (O) ORa, -CN, -C (O)N(Ra) (Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O) ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C (O-Ra) (Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb)，-S (O)2N(Ra) C(O) Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1，3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的_(C1-C6)烧基-(C3-C8)环烧基，或任选被取代的_(C1-C6)烧基-苯基。
14.权利要求I的化合物，其中R4是H，CF3,N(Ra) (Rb)，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂$基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，或任选被取代的托烷基。
15.权利要求I的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中J是键，-C(O)-，任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的(C2-C6)亚烯基，任选被取代的(C2-C6)亚炔基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，-任选被取代的(C「C6)亚烷基-N(Ra)-，-Re-C(O)N(Ra) -Re-, -Re-N(Ra)C(O) -Re-,-O-Re-, -N (Ra) -Re-, -S-Re-, -S (O) 2-Re-，-S (O) Re-, -C (O-Ra) (Rb) -Re-, -S (O) 2N (Ra) -Re-，-N (Ra)S (O) 2-Re-或-N (Ra) C (O) N (Rb) -Re-。
16.权利要求I的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中L是键，任选被取代的(C1-C8)亚烷基，任选被取代的亚金刚烷基，任选被取代的(C3-C8)亚环烷基，任选被取代的(C3-Cltl)亚环烯基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6，7- 二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的亚苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl),任选被取代的喹喔啉基,任选被取代的硫代吗啉基,任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[I, 3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，或任选被取代的托烷基。
17.权利要求I的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中M是键，-Re-，-Re-C (O) -Re-，-Re-C (O) C (O) -Re-，-Re-C (O) O-Re-, -Re-C (O) N (Ra) C (O) Re-, -Re-O-Re-，-Re-S (O) 2-Re-，-Re-S (O) -Re-，-Re-S-Re-, -Re-N (Ra) -Re-，-Re-N (Ra) C (O) -Re-，-ReC (O) N (Ra)Re-, -Re-OC (O) N (Ra) -Re-, -Re-N (Ra) C (O) ORe-, -Re-N (Ra) C (O) N (Rb) -Re-, -Re-N(Ra) S (O) 2-Re-，或-Re-S (O)2N(Ra) -Re-；其中在全部情况中，M连接到L中的碳或氮原子。
18.权利要求17的化合物，其中M是键，(C1-C6)亚烷基，-C(O)-,-CH2-C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)N(Ra)C(O)-, -O-, -S(O)2-, -S(O)-, -S-, -N(Ra)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N (Ra) -，-OC (O) N (Ra) -，-N (Ra) C (O) O-, -N (Ra) C (O) N (Rb) -，-N (Ra) S (O) 2_，或-S (O) 2N (Ra) _。
19.权利要求I的化合物，其中R4是-J-L-M-Q，其中Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa, -SRa，-S (O) Ra，-S (O) 2Ra, -NO2, -C (O) ORa, -CN, -C (O) N(Ra) (Rb)，-N(Ra) C (O) Rb，-N(Ra)C(O)ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C (O-Ra) (Rb)2, -C(O) Ra, -CF3, -OCF3, -N (Ra)S (O) 2Rb，-S (O) 2N (Ra) (Rb)，-S (O) 2N (Ra) C (0) Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)块基，任选被取代的_ (C3-C8)环烧基，任选被取代的氮杂吲哚基，任选被取代的氮杂基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的苯并噁唑基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻二唑基，任选被取代的苯并噁二唑基，任选被取代的6，7- 二氢-5H-环戊并嘧啶基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的咪唑并吡啶基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的二氢吲哚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的吡喃基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的吡咯并[2，3-d]嘧啶基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的奎宁环基(quinucludinyl),任选被取代的喹喔啉基,任选被取代的四 氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的四氢吲哚基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1，3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的托烷基，任选被取代的-(C1-C6)烧基-(C3-C8)环烧基，任选被取代的_(C1-C6)烧基-苯基，任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-Cltl)杂芳基，或任选被取代的-(C1-C6)烷基-(C1-Cltl)杂环基。
20.权利要求19的化合物，其中Q是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa, -SR3, -S (O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C (O) ORa, -CN, -C (O)N(Ra) (Rb), -N(Ra)C(O)Rb, -N(Ra)C(O) ORb, -OC(O)N(Ra), -N(Ra)C(O)N(Rb)2, -C (O-Ra) (Rb)2, -C(O)Ra, -CF3, -OCF3, -N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2N(Ra)(Rb)，-S (O)2N(Ra) C(O) Rb，任选被取代的-(C1-C6)烷基，任选被取代的-(C2-C6)烯基，任选被取代的-(C2-C6)炔基，任选被取代的-(C3-C8)环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异二氢氮茚基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的四氢吡喃基，任选被取代的四氢呋喃基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻二唑基，任选被取代的[1，3，5]三嗪基，任选被取代的硫代吗啉基，任选被取代的三唑基，任选被取代的-(C1-C6)烧基-(C3-C8)环烧基，或任选被取代的-(C1-C6)烧基-苯基。
21.权利要求I的化合物，其中R6是任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C2-C6)烯基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的二氢苯并呋喃基，任选被取代的苯并(b)噻吩基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的吡啶并[3，2-b]噁嗪-3- (4H)-酮，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的四氢吡啶基，或任选被取代的噻吩基；或R6 是-Z2tll-L2-Z2tl2,其中Z201是任选被取代的(C1-C6)亚烷基，任选被取代的苯基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的四氢吡啶基；L2 是键，-CH2C (O) -，-C (O) CH2, -C (O) -，-C (O) N (Ra) -，-N (Ra) C (O)，-S (O)2,任选被取代的(C1-C6)亚烷基，-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-S(O)2N(Ra)-,-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-N (Ra) S (O) 2_，-S (O) 2N (Ra)-任选被取代的(C1-C4)亚烷基-，或-O- (C1-C4)亚烷基-;和 Z2tl2是-CN，-N(Ra) (Rb), -0Ra，任选被取代的(C1-C6)烷基，任选被取代的(C3-C6)环烷基，任选被取代的吗啉基，任选被取代的氧杂环丁烷基，任选被取代的哌嗪基或任选被取代的哌啶基。
全文摘要
本发明提供如本文中定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)的化合物，其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中变量是在本文中限定的。本发明化合物可用于治疗免疫和肿瘤状况。
文档编号A01N43/42GK102711470SQ201080062935
公开日2012年10月3日 申请日期2010年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者A.M.埃里克松, B.A.费亚蒙戈, B.C.李, D.J.考德伍德, D.M.乔治, E.C.布雷恩林格, E.R.格德肯, G.A.华莱士, G.索马尔, J.W.沃斯, K.D.斯图尔特, K.D.马伦, K.E.弗兰克, K.R.沃勒, L.王, M.A.阿吉里亚迪, M.J.莫里特科, M.Z.赫曼, M.弗里德曼, N.S.约瑟夫索恩, N.维沙特 申请人:雅培制药有限公司