三环杂环化合物和jak抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。以下式(Ia)表示的三环杂环化合物：<img file="DDA0000465426870000011.TIF" wi="808" he="480" />其中，环Aa和Ba、Xa、Ya、R1a、R2a、R3a、L1a、L2a、L3a和na如说明书所定义。
【专利说明】三环杂环化合物和JAK抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。
【背景技术】
[0002]JAK(Janus激酶)家族是酪氨酸激酶家族，其由四个成员JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2 (酪氨酸激酶2)组成，并且在细胞因子信号传导中起重要作用。
[0003]尽管除了 JAK3以外，这个家族的激酶在组织中广泛表达，但是JAK3的表达仅限于免疫细胞。这与这一事实一致:JAK3通过与共有Y链非共价结合而在多种受体介导的信号传导通路中起着重要作用，所述信号传导通路例如有IL(白介素)_2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21信号传导(非专利文献I和2)。
[0004]在有称为X连锁重症联合免疫缺陷(XSCID)的免疫缺陷患者中观察到了降低的JAK3蛋白水平和共有Y链基因缺陷，这表明阻断JAK3信号传导通路造成免疫抑制(非专利文献3和4)。动物实验不仅指示了 JAK3在B-淋巴细胞和T-淋巴细胞成熟中的重要性，而且指示了 JAK3在维持T-淋巴细胞功能中的重要性。因此，通过这种机制调节免疫应答对T细胞淋巴增殖性疾病(例如器官移植排斥和自身免疫疾病)有好的治疗前景。
[0005]对JAKl敲除小鼠和JAKl缺陷型细胞的分析表明，JAKl参与多种受体介导的信号传导通路，例如IFN (干扰素)a、IFNP、IFN Y、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7和IL-15信号传导(非专利文献5)。因此，通过这些信号传导通路调节炎性反应对治疗涉及巨噬细胞和淋巴细胞活化的疾病有好的治疗前景，所述疾病例如有自身免疫疾病以及急性和慢性器官移植排斥。
[0006]对JAK2敲除小鼠和JAK2缺陷型细胞的分析表明，JAK2参与多种受体介导的信号传导通路，例如EPO (促红细胞生长素)α、血小板生成素、IFNy、IL-3和GM-CSF信号传导(非专利文献6、7和8)。这些信号传导通路被认为调节骨髓中红细胞或凝血细胞的祖细胞的分化。同时，这表明在JAK2中用缬氨酸取代苯丙氨酸-617与骨髓增生疾病相关联(非专利文献6)。因此，通过这些信号传导通路来调节骨髓祖细胞的分化对治疗骨髓增生疾病有好的治疗前景。
[0007]报导了 JAK抑制剂CP-690，550在临床测试中改善了类风湿性关节炎和牛皮癣的病理情况(非专利文献9和10)，并且抑制了猴子肾移植模型中的排斥和鼠关节炎模型中的气道炎症(非专利文献11和12)。根据这些发现，认为JAK抑制剂的免疫抑制可用于预防或治疗器官移植排斥和移植后移植物抗宿主反应、自身免疫疾病和过敏疾病。尽管报导了除CP-690，550以外的有JAK抑制作用的其他化合物(专利文献I~11)，但是还需要开发更多的这种化合物。
[0008]现有技术的文献
[0009]专利文献1:W001/42246
[0010]专利文献2:冊2008/084861
[0011]专利文献3:TO2010/119875[0012]专利文献4:W02011/045702
[0013]专利文献5:W02011/068881
[0014]专利文献6:W02011/075334
[0015]专利文献7:W02007/007919
[0016]专利文献8:W02007/077949
[0017]专利文献9:W02009/152133
[0018]专利文献10:W02011/086053
[0019]专利文献11:W02011/068899
[0020]非专利文献1:Cell, 2002，109，第 S121-131 页[0021 ]非专利文献 2: Science, 2002，298，第 1630-1634 页
[0022]非专利文献3: Nature, 1995, 377,第 6δ_68 页
[0023]非专利文献4: Science, 1995，270,第 797-800 页
[0024]非专利文献5: J.1mmunol.，2007，178，第 2623-2629 页
[0025]非专利文献6:Pathol.Biol.，2007，55，第 88-91 页
[0026]非专利文献7: Cancer Genet.Cytogenet., 2009, 189,第 43-47 页
[0027]非专利文献8: Semin.Cell.Dev.Biol.,2008，19，第 385-393 页
[0028]非专利文献9:Arthritis Rheum.，2009，60，第 1895-1905 页
[0029]非专利文献10: J.1nvest.Dermatol.，2009，129，第 2299-2302 页
[0030]非专利文献11: Science, 2003，302，第 875-878 页
[0031]非专利文献12:Eur.J.Pharmacol.，2008，582，第 154-161 页
【发明内容】
[0032]技术问题
[0033]本发明的目标是提供有极好的JAK抑制活性、用于预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病和过敏疾病的新型药物化合物。
[0034]解决问题的方案
[0035]作为寻找有JAK抑制活性的新型低分子量化合物的广泛研究的结果，本发明人发现了本发明的化合物有高的抑制作用，并且完成了本发明。即是本发明提供:
[0036](I)以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它
们的溶剂合物:
【权利要求】
1.以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物:
2.如权利要求1所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述化合物由下式(Ia)表示:
3.如权利要求2所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Rla是氢原子。
4.如权利要求2或3所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Ya是CRltla (其中Rltla是氢原子)。
5.如权利要求2~4中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xa是氮原子或CR9a (其中R9a是氢原子、卤素原子、氰基、Cp3烷基、Cp3卤代烷基或C3_6环烷基)。
6.如权利要求2~5中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Aa由下式(IVa-1)~(IVa-3)中任一个表示:
7.如权利要求2~6中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键， L2a是单键、C^6亚烷基或C2_6亚烯基(所述Cu亚烷基和所述C2_6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)， 所述环Ba是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、C6_14芳族碳环或5~10元芳族杂环， 1^是0或1， R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、Cu烷基、CV3卤代烷基、C3_6环烷基、C^3烷氧基、C^3卤代烷氧基或Cu烷基横酸基， L3a是单键，和 R2a是氢!原子、卤素原子、C3_n环烷基、3~11兀非芳族杂环基、苯基、蔡基或5~10兀芳族杂环基(所述C3_n环烷基、所述3~11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)。
8.如权利要求2~6中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键或Cu亚烷基， L2a是单键或Cu亚烷基(所述Cu亚烷基未取代或者被氰基或Cu卤代烷基取代)， 所述环Ba是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、苯或5~6元芳族杂环， 1^是0或1， R3a是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、Cu烷基、CV3卤代烷基、C3_6环烷基、C^3烷氧基、C^3卤代烷氧基或Cu烷基横酸基， L3a是单键，和 R2a是氢原子、卤素原子、C3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基或5~6元芳族杂环基(所述C3_6环烷基、所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a)。
9.如权利要求7所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是C3_n环烷烃、4~7元非芳族杂环或苯， 1^是0或1，和 R3a是羟基、卤素原子、氰基或Cu烷基。
10.如权利要求7或9所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是单键、C1^6亚烷基、C2_6亚烯基或CV6卤代亚烷基(所述(V6亚烷基、所述c2_6亚烯基和所述c1-6卤代亚烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)， 所述环Ba是C3_11环烷烃或4~7元非芳族杂环，和 R2a是氢原子、卤素原子、C3_6环烷基、3~11元非芳族杂环基、苯基或5~10元芳族杂环基(所述C3_6环烷基、所述3~11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰1基、硝基、竣基、氣基甲酸基、氣横酸基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、单c1-6烷基氣基、 C1^6烷基氣基、C1^6烧硫基、C1^6烷基擬基、C1^6烷基横酸基、C1^6烷氧基擬基、单c1-6烧基氣基擬基、C1^6烷基氣基擬基、C1^6烷基擬基氣基(所述c1-6烷基、所述c1-6烷氧基、所述单c1-6烷基氣基、所述_.C1^烷基氣基、所述c1-6烧硫基、所述CV6烷基擬基、所述CV6烧基横酸基、所述c1-6烷氧基擬基、所述单CV6烷基氣基擬基、所述二C1^6烷基氣基擬基和所述c1-6烷基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氣基、氰1基和C1-3烷氧基)、C3_6环烷基、4~7兀非芳族杂环基、苯基和5~6元芳族杂环基(所述C3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰1基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基))。
11.如权利要求7或9所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是单键、c1-3亚烷基、C2_3亚烯基(所述c1-3亚烷基和所述C2_3亚烯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)，或C1-3卤代亚烷基，和 R2a是氢原子或卤素原子。
12.如权利要求7、9和10中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环，和 R2a是3~11元非芳族杂环基、苯基或5~10元芳族杂环基(所述3~11元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、c1-3烷基、c1-6烷氧基、单C^3烷基氣基、 C^3烷基氣基(所述CV3烷基、所述c1-6烷氧基、所述单CV3烷基氣基和所述二 c1-3烷基氨基未取代或者被羟基或氰基取代)、C1-3卤代烷基、C1^3卤代烷氧基、C1^3烷硫基、C1^3卤代烧硫基、C1^3烷基横酸基、C1^3卤代烷基横酸基、4~7兀非芳族杂环基、苯基和5~6元芳族杂环基(所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代:卤素原子、C1-3烷基和c1-3卤代烷基))。
13.如权利要求7、9和10中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是C4_7环烷烃，和 R2a是4~7元非芳族杂环基(所述4~7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、羧基、烷基(所述c1-3烷基未取代或者被羟基或氰基取代)、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、二 c1-3烷基氨基、单C1-3烷基氣基擬基、C1^3烷基横酸基、C2^3烷基擬基氣基(所述C1-3烷氧基、所述二C1^3烷基氣基、所述单c1-3烷基氣基擬基、所述CV3烷基横酸基和所述C1-3烷基擬基氣基未取代或者被一种或多种相同或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4~7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、C1^3烷基和Cu卤代烷基))。
14.如权利要求2~6中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键， L2a是单键、C^6亚烷基或C2_6亚烯基(所述Cu亚烷基和所述C2_6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)， 所述环Ba是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、C6_14芳族碳环或5~10元芳族杂环， 1^是0或1， R3a是羟基、氣基、竣基、氣基甲酸基、卤素原子、氛基、CV3烷基、Cu卤代烷基、C3_6环烧基、C^3烷氧基、C^3卤代烷氧基或Cu烷基横酸基， L3a由下式(XIVa-1)~(XIVM5)中任一个表示:
15.如权利要求2~6中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键或Cu亚烷基， L2a是单键或CV3亚烷基(所述Cu亚烷基未取代或者被氰基或Cu卤代亚烷基取代)， 所述环Ba是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、苯或5~6元芳族杂环， na是O或I R3a是羟基、氣基、氣基甲酸基、卤素原子、氰1基、Cu烷基、Cu卤代烷基、C3_6环烷基、CV3烷氧基、C^3卤代烷氧基或CV3烷基横酸基， L3a由下式(Va-1)~(Va-1l)中任一个表示:
16.如权利要求14所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是单键、CV3亚烷基、C2_3亚烯基(所述CV3亚烷基和所述c2_3亚烯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰1基)或Cp3卤代亚烷基， 所述环Ba是C3_n环烷烃、4~7元非芳族杂环或苯， 1^是0或1， R3a是卤素原子、氰基或Cu烷基，和 L3a由下式(XVa-1)~(XVa-12)中任一个表示:
17.如权利要求14或16中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是单键或Cu亚烷基， 所述环Ba是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环，和 R2a是氢!原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基(所述Cu烷基和所述CV6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、羟基、Ch6烷氧基、单Cu烷基氣基擬基、_.C1-6烷基氣基擬基(所述单Cu烷基氣基擬基和所述_.C1-6烷基氣基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、c3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基或5~10元芳族杂环基(所述C3_6环烷基、所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被相同的或不同的一种、两种或三种取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰1基、Cu烷氧基、Cp6卤代烷氧基、Cu烧硫基、Cp6卤代烧硫基、Cu烷基磺酰基、CV6卤代烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、4~7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代)))、C3_n环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基、萘基或5~10元芳族杂环基(所述C3_n环烷基、所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、Cu烷基(所述Cu烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、羟基和CV3烷氧基)、CV6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烧硫基、C1-6卤代烧硫基、C1-6烷基横酸基、C1-6卤代烷基横酸基、(V6烷氧基羰基(所述CV6烷氧基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、4~7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
18.如权利要求14、16和17中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a由下式(XXIIIa-1)~(ΧΧΙΙI-7)中任一个表不:
19.如权利要求14和16~18中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a由下式(XXIVa-1)~(XXIVa-4)中任一个表不:
20.如权利要求14、16和17中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a由下式(XVIa)表示:
21.如权利要求2~12和14~19中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是环己烷或哌啶。
22.如权利要求13或20所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是环己烷。
23.如权利要求5~22中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xa是CR9a(其中R9a是氢原子)。
24.如权利要求6~23中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Aa由下式(IVa-1)~(IVa-3)中任一个表示:
25.如权利要求8、23和24中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键， L2a是单键或Cu亚烷基， 所述环Ba是C4_7环烷烃、苯或4~7元非芳族杂环，
na 是 O, L3a是单键，和 R2a是氢原子。
26.如权利要求15、23和24中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键， L2a是单键， 所述环Ba是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环，na 是 O， L3a由下式(VIa-1)~(VIa-3)中任一个表示:
27.如权利要求2~6、8、15、25和26中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是环己烷、苯或哌啶。
28.如权利要求1所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Rla是氢原子， Xa是CR9a(其中R9a是氢原子或卤素原子)， Ya是CRltla (其中Rltla是氢原子)， 所述环Aa由下式(IVa-1)~(IVa-3)中任一个表示:
29.如权利要求1或28所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是单键、C1^6亚烷基、C2_6亚烯基(所述Cu亚烷基和所述C2_6亚烯基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)或Cu卤代亚烷基， 所述环Ba是C4_7环烷烃(所述C4_7环烷烃的成环亚甲基可以被羰基取代)或4~7元非芳族杂环， nHl 或 2， R3a是氰基、Cu烷基或卤素原子(当na是2时，R3a可以相同或不同)。
30.如权利要求1、28和29中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a是单键， R2a是氢!原子、卤素原子、置氣基、C3_n环烷基、3~11兀非芳族杂环基、苯基、5~10兀芳族杂环基或8~11元部分饱和芳族环状基团(所述C3_n环烷基、所述3~11元非芳族杂环基、所述苯基、所述5~10元芳族杂环基和所述8~11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和CV6烷基(所述CV6烷基被Cu烷氧基擬基氣基取代(所述Cu烷氧基擬基氣基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)))。
31.如权利要求30所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是Cu亚烷基， 所述环Ba是4~7元非芳族杂环， L3a是单键， R2a是苯基或5~10元芳族杂环基或8~11元部分饱和芳族环状基团(所述苯基、所述5~10元芳族杂环基和所述8~11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、C^6烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基、CV6卤代烷氧基、二 Cu烷基氨基、C1^6烷硫基、CV6卤代烷硫基、C1^6烷基磺酰基、4~7元非芳族杂环基和5~6元芳族杂环基)。
32.如权利要求28~30中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是C4_7环烷烃， L3a是单键， R2a是3~11元非芳族杂环基(所述3~11元非芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、卤素原子、氰基、氨基甲酰基、羧基、CV6烷基(所述Cu烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)取代，或者被选自下组的取代基取代:羟基、氰1基和CV6烷氧基擬基氣基)、C^3烷氧基、单C1-烷基氣基擬基、C^3烷基擬基氣基(所述CV3烷氧基、所述单CV3烷基M基擬基、所述Cu烷基擬基M基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和鹏原子)、二 C^3烷基氣基、C^3烷基横酸基、二 C^3烷基氣基横酸基、C1^烷氧基擬基氣基、4~7元非芳族杂环基和苯基(所述苯基未取代或被卤素原子取代))。
33.如权利要求1、28和29中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a由下式(XVa-1)~(XVa-12)和(XIIIa)中任一个表不:
34.如权利要求33所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环， L3a 由下式(XXVa-1)或(XXVa-2)表示:
35.如权利要求33所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ba是C4_7环烷烃， L3a由下式(XXVIa-1)~(XXVIa-5)中任一个表示:
36.如权利要求34或35中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a由下式(XVIa)表示:
37.如权利要求33中所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3a由下式(XIIIa)表示:
38.如权利要求1~24、28~30和32~37中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2a是单键或CV3亚烷基。
39.如权利要求1或28所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Lla是单键， 所述环Ba是C4_7环烷烃， L2a是=C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，和连接所述环Ba和L2a的键是双键)或=C (R15a) -CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，和连接所述环Ba和L2a的键是双键)，和 当L3a是单键时，R2a是氢原子，和 当L3a是下式(Xa-2)时:
40.如权利要求1~39中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，na是O。
41.以下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物:
42.如权利要求41所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述化合物由下式(Ib)表示:
43.如权利要求42所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Rlb是氢原子。
44.如权利要求42或43所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b (其中R15b是氢原子、卤素原子、氰基、CV3烷基、C^3卤代烷基或C3_6环烷基)，和 Yb是CR16b (其中R16b是氢原子)。
45.如权利要求44所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)。
46.如权利要求42~45中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，环Ab由下式(IIb):
47.如权利要求42~45中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ab由下式(XVIIIb-1)~(XVIIIb-S)中任一个表示:
48.如权利要求42~47中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键， L2b是单键、C^6亚烷基或C2_6亚烯基(所述Cu亚烷基和所述C2_6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)， 所述环Bb是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、C6_14芳族碳环或5~10元芳族杂环，nb是O或1， R3b是羟基、M基、1?素原子、氛基、Cu烷基、Cp3 1?代烷基、C3_6环烷基、Cu烷氧基、CV3卤代烷氧基或Cu烷基横酸基， L3b是单键，和 R2b是氢!原子、卤素原子、C3_n环烷基、3~11兀非芳族杂环基、苯基、蔡基或5~10兀芳族杂环基(所述C3_n环烷基、所述3~11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
49.如权利要求42~47中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键或Cu亚烷基， L2b是单键或Cu亚烷基(所述Cu亚烷基未取代或者被氰基或Cu卤代烷基取代)， 所述环Bb是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、苯或5~6元芳族杂环， nb是O或1， R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、Cu烷基、CV3卤代烷基、C3_6环烷基、C^3烷氧基、C^3卤代烷氧基或Cu烷基横酸基， L3b是单键，和 R2b是氢原子、卤素原子、C3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基或5~6元芳族杂环基(所述C3_6环烷基、所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~6元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
50.如权利要求48所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是C3_n环烷烃或4~7元非芳族杂环， nb是O或I,和 R3b是羟基、Cu烷基或CV3烷氧基。
51.如权利要求48或50所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是单键、C1^6亚烷基、C2_6亚烯基或CV6卤代亚烷基(所述CV6亚烷基、所述C2_6亚烯基和所述Cu卤代亚烷基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基和氰基)。
52.如权利要求48、50和51中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是氢原子、C3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基或5~10元芳族杂环基(所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氣基、氣基甲酸基、氣横酸基、卤素原子、氰?基、硝基、CV6烷基、Cu烷氧基、Cu烧硫基、C1-S烷基横酸基、单Cu烷基氣基、_.C^6烷基氣基、C^6烷氧基擬基、单CV6烷基氣基擬基、二 C^6烷基氣基擬基、Cu烷基擬基氣基(所述Cu烷基、所述Cu烷氧基、所述CV6烧硫基、所述CV6烷基横酸基、所述单Cu烷基氣基、所述_.C1^烷基氣基、所述Cu烷氧基擬基、所述单Cu烷基氣基擬基、所述_.C^6烷基氣基擬基和所述Cu烷基擬基氣基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代(所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)或者被羟基或氰基取代)、c3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基和5~6元芳族杂环基)。
53.如权利要求52所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是氢原子、4~7元非芳族杂环基、苯基或5~10元芳族杂环基(所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、硝基、CV3烷基(所述Cp3烷基未取代或被氛基取代)、C^3卤代烷基和Cp6烷氧基擬基)。
54.如权利要求48和50~53中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是Cu亚烷基、C2_3亚烯基(所述Cu亚烷基和所述C2_3亚烯基未取代或被氰基取代)或Cu卤代亚烷基，并且R2b是氢原子。
55.如权利要求42~47中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键， L2b是单键、C^6亚烷基或C2_6亚烯基(所述Cu亚烷基和所述C2_6亚烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)， 所述环Bb是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环基、C6_14芳基或5~10元芳族杂环， nb是O或1， R3b是羟基、氣基、卤素原子、氛基、Cu烷基、Cp3卤代烷基、C3_6环烷基、Cu烷氧基或CV3卤代烷氧基，L3b由下式(VIb-1)~(VIb-1l)中任一个表示:<img/ > (其中Elb是氧原子或硫原子，R12b和R13b各自独立地是氢原子、C1^6烷基或Cu卤代烷基(所述Cu烷基和所述CV6卤代烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰?基、羟基、C1^烷氧基、C^6烧硫基、C1^烷基横酸基、C3_6环烷基、4~7元非芳族杂环基、苯基和5~6元芳族杂环基(所述苯基和所述5~6元芳族杂环基未取代或被选自下组的取代基取代:卤素原子、氰基、C1^3烷基和CV3卤代烷基)))，和 R2b是氢原子、C1^6烷基(所述CV6烷基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V5b)、C3_n环烷基、3~11元非芳族杂环基、苯基、萘基或5~10元芳族杂环基(所述C3_n环烷基、所述3~11元非芳族杂环基、所述苯基、所述萘基和所述5~10元芳族杂环基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b)。
56.如权利要求42~47中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键或Cu亚烷基， L2b是单键或Cu亚烷基(所述Cu亚烷基未取代或者被氰基或Cu卤代烷基取代)， 所述环Bb是C3_n环烷烃、C3_n环烯烃、3~11元非芳族杂环、苯或5~6元芳族杂环， nb是O或1， R3b是羟基、氣基、氣基甲酸基、卤素原子、氰?基、Cu烷基、Cu卤代烷基、C3_6环烷基、Cp3烷氧基、C^3卤代烷氧基或Cp3烷基横酸基， L3b由下式(VIb-1)~(VIb-1l)中任一个表示:
57.如权利要求55 所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是C3_n环烷烃或4~7元非芳族杂环， L3b由下式(XIXb-1)~(XIXb-7)中任一个表示:
58.如权利要求55或57所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b由下式(XXb-1)~(XXb-4)中任一个表示:
59.如权利要求48~53或55~58中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是单键或CV3亚烷基。
60.如权利要求44~59中任一项所述的化合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子)，和 Yb是CR16b (其中R16b是氢原子)。
61.如权利要求46~60中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ab由下式(VIIb-1)~(VIIb-7)中任一个表示:
62.如权利要求46~60中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Ab由下式(XXXIIIb-1)~(XXXIIIb-3)中任一个表不:
63.如权利要求49、60和61中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键， L2b是C1^亚烷基， 所述环Bb是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环， nb是O或1， R3b是Ch烷基， L3b是单键，和 R2b是氢原子或苯基(所述苯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子独立地选自氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
64.如权利要求49、60和61中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键， L2b是单键， 所述环Bb是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环， nb 是 O,L3b是单键，和 R2b是氢原子。
65.如权利要求56、60和61中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键， L2b是单键， 所述环Bb是C4_7环烷烃或4~7元非芳族杂环， nb是O或1， R3b是Ch烷基， L3b由下式(VIIIb-1)或(VIIIb-2)中任一个表示:
66.如权利要求42~65中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是环己烷或哌啶。
67.如权利要求42~62中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，所述环Bb是4~7元非芳族杂环。
68.如权利要求41所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Xb是氮原子或CR15b(其中R15b是氢原子或卤素原子)， Yb是CR16b (其中R16b是氢原子)， Rlb是氢原子， 所述环Ab由下式(XVIIIb-1)~(XVIIIb-8)中任一个表示:
69.如权利要求41或68所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，环Ab由下式(XXIb-1)~(XXIb-4)中任一个表示:
70.如权利要求41、68和69所述化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，环Ab由下式(XXIXb-1)或(XXIXb-2)表示:
71.如权利要求41和68~71中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，Llb是单键， L2b是单键、CV6亚烷基、C2_6亚烯基或Cu卤代亚烷基(所述Cu亚烷基、所述C2_6亚烯基和所述Cu卤代亚烷基未取代或者被羟基或氰基取代)， 所述环Bb是C3_n环烷烃或4~7元非芳族杂环， nb是O或I,和R3b是羟基、Cu烷基或CV3烷氧基。
72.如权利要求41和68~70中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b是单键，和 R2b是氢原子、4~7元非芳族杂环基、苯基、5~10元芳族杂环基或8~11元部分饱和芳族环状基团(所述4~7元非芳族杂环基、所述苯基、所述5~10元芳族杂环基和所述8~11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、卤素原子、氰基、硝基、Cm烷基s (所述CV6烷基未取代或被氛基取代)、(V6卤代烷基、C3_n环烷基、CV6烷氧基、Cu卤代烧氧基、C1^烧硫基、C^6卤代烧硫基、C1^烷基横酸基、C^6卤代烷基横酸基、C1^烷氧基擬基、4~7元非芳族杂环基、单C^6烷基氨基、二 C^6烷基氨基、苯基、5~6元芳族杂环基、单C^6烷基氣基横酸基和~ C^6烷基氣基横酸基)。
73.如权利要求72所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在 于，R2b是氢原子、苯基、5~10元芳族杂环基或8~11元部分饱和芳族环状基团(所述苯基、所述5~10元芳族杂环基和所述8~11元部分饱和芳族环状基团未取代或者被一种、两种或三种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氛基、硝基、Cu烷基、Cp3卤代烷基和Cu烷氧基擬基)。
74.如权利要求72所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，R2b是4~7元非芳族杂环基(所述4~7元非芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、C1^3烷基(所述CV3烷基未取代或被氰基取代)和CV3卤代烷基)。
75.如权利要求41和68~71中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b由下式(XIXb-1)~(XIXb-7)中任一个表示:
76.如权利要求75所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L3b由下式(XXXIb-1)~(XXXIb-5)中任一个表示:
77.如权利要求75中所述的化合物，其特征在于，L3b由下式(XXXIIb)表示:
78.如权利要求41或68~77中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，L2b是单键或Cu亚烷基，并且所述环Bb是环己烧或哌唳。
79.如权利要求41~78中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物，其特征在于，nb是O或1，并且R3b是CV3烷基。
80.一种JAK抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含如权利要求1~79中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
81.—种针对疾病的预防性、治疗性或改良性试剂，所述试剂包含如权利要求80所述的JAK抑制剂，JAK抑制对治疗所述疾病有效。
82.—种针对关节风湿病的治疗剂，其特征在于，所述治疗剂包含如权利要求80所述的JAK抑制剂。
83.—种药剂，其特征在于，所述药剂包含如权利要求1~79中任一项所述的化合物、所述化合物的互变异构体或 药学可接受盐或者它们的溶剂合物作为活性成分。
【文档编号】A61K31/519GK103732597SQ201280039516
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月12日
【发明者】林圭史, 渡边恒夫, 外山公二, 加门淳司, 南昌孝, 宇仁巳由纪, 奈须麻莉子 申请人:日产化学工业株式会社