本发明涉及一种除蚊剂及制备方法。
背景技术：
蚊子，属于昆虫纲双翅目蚊科，全球约有3000种。是一种具有刺吸式口器的纤小飞虫。通常雌性以血液作为食物，而雄性则吸食植物的汁液。吸血的雌蚊是登革热、疟疾、黄热病、丝虫病、日本脑炎等其他病原体的中间寄主。大量的蚊虫活动，不但加大了传播疟疾、登革热、流行性乙型脑炎等相关传染病的风险；也因为其叮刺吸血引起瘙痒与皮炎等不适症状，而严重影响居民的正常工作和生活。
近年来，灭蚊剂的复配应用受到了广泛关注，合理复配能提高单一用药的防制效果，能延缓蚊虫的抗性的产生，对已产生抗性的蚊虫亦有杀灭作用，还可以减少主药的用量以降低成本和降低毒性。萜类化合物是最常被研究的植物提取产物，其驱蚊效果好，具有芳香性，毒性低，刺激性小，对人体和环境无害，使用安全。常用的萜类驱蚊剂一般是醇类、酯类、酰胺类，存在两个极性官能团。柠檬苦素是通过柑桔提取出的一种植物精油，属于三萜类化合物，其在驱蚊驱虫方面具有非常显著的功效。本申请通过工业合成的方法合成出柠檬苦素，大大降低了植物提取方法存在的成本高，量化困难，浪费原材料的问题，可以更好的应用于驱蚊领域的工业化和产业化，提高工业产率和效率。
技术实现要素：
本发明提供了一种除蚊剂及制备方法，不仅可以驱蚊，还可灭蚊。同时，采用人工合成的方式制备驱蚊成分柠檬苦素，降低了生产成本，提高产品的批量化。
一种除蚊剂，由以下重量百分比原料制得：
柠檬苦素2.8-3.5%、二氯菊酰氯0.5-0.9%、硅烃菊酯0.4-0.8%、马来酸二丁酯0.08-0.12%、桂皮醛0.8-1.3%、蒎烯0.6-1.1%、偏亚硫酸酯1.2-1.4%、乙醇52-55%、余量为水。
其优选方案，由以下重量百分比原料制得：柠檬苦素2.9-3.3%、二氯菊酰氯0.6-0.9%、硅烃菊酯0.5-0.7%、马来酸二丁酯0.09-0.12%、桂皮醛0.9-1.1%、蒎烯0.7-1.1%、偏亚硫酸酯1.2-1.4%、乙醇52-55%、余量为水。
最佳方案，由以下重量百分比原料制得：柠檬苦素3.1%、二氯菊酰氯0.76%、硅烃菊酯0.684%、马来酸二丁酯0.11%、桂皮醛1.06%、蒎烯0.92%、偏亚硫酸酯1.3%、乙醇54%、余量为水。
进一步，所述的二氯菊酰氯、硅烃菊酯重量比为1：0.9。
一种除蚊剂的制备方法，将柠檬苦素、二氯菊酰氯、硅烃菊酯、马来酸二丁酯、桂皮醛、蒎烯、偏亚硫酸酯放入反应容器中，加入水，加热到40℃～50℃搅拌至完全溶解，降至室温，随后加入乙醇，继续搅拌1小时，即得。
本发明中的柠檬苦素的合成方法包括以下步骤，
第一步，向醋酸酐中缓慢加入三氧化铬，待反应搅拌至橙色，加入原料奥巴叩酮，并升温至60℃继续搅拌3小时，待反应完全后反应液浓缩，浓缩液萃取，干燥，获得中间体2；
第二步；将中间体2溶剂中，缓慢加入硼氢化钠，保持反应内温不高于20℃，加毕，反应在0℃下继续搅拌反应，反应液浓缩，浓缩液洗涤，有机相干燥，浓缩，通过快速硅胶柱纯化得到中间体3；
第三步，将中间体3溶于溶剂中，加入氢氧化锂，反应在室温下搅拌，萃取，有机相干燥，过滤，浓缩得到粗品中间体4；
第四步，将中间体4溶解于无水四氢呋喃中，氮气保护下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯，三苯基膦，反应在室温氮气保护下搅拌反应，反应结束后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱纯化得到中间体5；
第五步，将中间体5溶于无水四氢呋喃中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液，反应在室温氮气保护下搅拌16小时后，向反应液加入h2o2，饱和碳酸氢钠溶液，反应在室温下继续搅拌2小时，反应液分层，水相通过乙酸乙酯萃取，合并有机相后用干燥，过滤浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品中间体6；
第六步，将中间体6溶解于无水四氢呋喃中，氮气保护下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯，三苯基膦反应在室温氮气保护下搅拌16小时，反应结束后用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，过滤浓缩，所得剩余物通过乙醇重结晶得到最终产品柠檬苦素有益的技术效果
本发明除蚊剂的药效成份中以柠檬苦素为主，搭配二氯菊酰和硅烃菊酯，严格控制二氯菊酰和硅烃菊酯比例，可有效杀除蚊子。马来酸二丁酯的加入可增加药效，偏亚硫酸酯可保证除蚊剂的长期有效。
八氯二丙醚因其价廉被长期用作蚊香增效剂，但在生产和使用过程中对人畜安全具有较大风险和危害，国家已明令禁止使用。我们发现，桂皮醛、蒎烯的配合可起增加活性的作用，与柠檬苦素、二氯菊酰和硅烃菊酯的配合，主要起到驱蚊的作用，同时，对有蚊子幼虫也有一定的灭蚊效果；且桂皮醛、蒎烯为天然植物提取，安全环保。
具体实施方式
实施例1柠檬苦素的制备
0℃下向醋酸酐(100ml)缓慢加入三氧化铬(11g,110mmol),待反应搅拌至橙色，加入原料奥巴叩酮(obacunone)(45g,99.1mmol)，并升温至60℃继续搅拌3小时，tlc(pe：ea=2：1)监控反应终点，待反应完全后反应液浓缩，浓缩液通过乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)分层，有机相用硫酸镁干燥浓缩，将中间体2(46.0g,98.2mmol)溶于四氢呋喃(200ml)和甲醇(20ml)中，0℃下缓慢加入硼氢化钠(6.0g,150mmol),保持反应内温不高于20℃，加毕，反应在0℃下继续搅拌1小时，tlc(pe:ea=1:1)显示反应结束,反应液浓缩，浓缩液用乙酸乙酯(200ml)溶解,依次用饱和碳酸氢钠(100ml),水(100ml),和饱和食盐水(100ml)洗涤，有机相用硫酸镁干燥过滤浓缩，剩余粗品通过快速硅胶柱纯化得到中间体3产品(33.0g,收率70%),洗脱剂为石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=1:1；将中间体3(33.0g,70.2mmol)溶于四氢呋喃(100ml)和甲醇(100ml)的混合溶液中，加入氢氧化锂(2.4g,100mmol),反应在室温下搅拌3小时，tlc(pe:ea=1:1)显示反应原料消失，反应产物调节ph=5～6,乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品中间体4(24.0g,收率71%)；将中间体4(24.0g,49.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(300ml)中，氮气保护下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(10.5g,60.0mmol)，三苯基膦(15.7g,60.0mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌16小时，tlc(pe:ea=1:1)监控反应结束，反应结束后用饱和食盐水(3×50ml)洗涤，有机相用硫酸镁干燥过滤浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱纯化得到中间体5(18.0g,收率为78%),洗脱剂为石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=2:1；将中间体5(18.0g,38.3mmol)溶于无水四氢呋喃(200ml)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(50ml,1minthf,50mmol),反应在室温氮气保护下搅拌16小时后，向反应液加入h2o2(50ml),饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，反应在室温下继续搅拌2小时，反应液分层，水相通过乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相后用硫酸镁干燥，过滤浓缩。所得剩余物通过快速硅胶柱纯化得到产品中间体6(11.0g,收率为58%)，,洗脱剂为石油醚(pe):乙酸乙酯(ea)=4:1；将中间体6(11.0g,22.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(300ml)中，氮气保护下，依次加入偶氮二甲酸二乙酯(dead)(5.9g,33.8mmol)，三苯基膦(8.9g,33.8mmol)，反应在室温氮气保护下搅拌16小时，tlc(pe:ea=1:1)监控反应结束，反应结束后用饱和食盐水(3×50ml)洗涤，有机相用硫酸镁干燥过滤浓缩，所得剩余物通过乙醇重结晶得到最终产品柠檬苦素(8.0g,收率76%)。
反应过程如下：
中间体5的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.20(s,1h),7.13(s,1h),6.20-6.05(m,3h)5.39(s,1h),4.33-4.16(m,2h),3.21(s,1h),2.40-2.31(m,2h),1.81-1.43(m,6h),1.30(s,6h),1.21(s,3h),0.93(s,3h)。
产物柠檬苦素的1h-nmr(400mhz,meod)δ7.23(s,1h),7.11(s,1h),6.13(s,1h)5.52(s,1h),4.28-4.18(m,3h),3.35(s,1h),2.48-2.26(m,5h),1.62-1.40(m,5h),1.26(s,9h),0.98(s,3h);es-lcmsm/z471.2(m+h)。
实施例2
将柠檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.52g、硅烃菊酯1.368g、马来酸二丁酯0.22g、桂皮醛2.12g、蒎烯1.84g、偏亚硫酸酯2.6g放入反应容器中，加入水约76g，加热到48℃搅拌至完全溶解，降至室温，随后加入乙醇108g，继续搅拌1小时，即得。
实施例3
将柠檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.54g、硅烃菊酯1.2g、马来酸二丁酯0.18g、偏亚硫酸酯2.6g放入反应容器中，加入水约78.5g，加热到49℃搅拌至完全溶解，降至室温，随后加入乙醇106g，继续搅拌1小时，即得。
对比例1
将柠檬苦素6.2g、二氯菊酰氯1.52g、硅烃菊酯1.368g、马来酸二丁酯0.22g、偏亚硫酸酯放入反应容器中，加入水约76g，加热到48℃搅拌至完全溶解，降至室温，随后加入乙醇108g，继续搅拌1小时，即得。
对比例2
将二氯菊酰氯1.52g、硅烃菊酯1.368g、马来酸二丁酯0.22g、桂皮醛2.12g、蒎烯1.84g、偏亚硫酸酯放入反应容器中，加入水约76g，加热到48℃搅拌至完全溶解，降至室温，随后加入乙醇108g，继续搅拌1小时，即得。
效果实验
试虫
选取安徽医科大学军事医学科学院微生物流行病研究所媒介生物研究室饲养的敏感品系雌性白纹伊蚊(羽化后第3～5d未吸血)。
设备
模拟现场(近似正方形房间，容积28m3)，吸蚊管，秒表，计数器。
实验条件
温度为(26±1)℃，相对湿度为70%±10%。
模拟现场实验
每次吸取试蚊约50只，由投蚊孔放入模拟现场内。待试蚊恢复正常活动后，实验人员穿戴好防护服装，将除蚊剂喷涂在房间内，然后离开现场，开始计时。记录1h被击倒的试虫数和24h死亡的试虫数。未被击倒的试虫计入总数内。待测除蚊剂分别为实施例2、实施例3、对比例1、对比例2的除蚊剂。
判定标准
击倒率=击倒试蚊数/试蚊总数；
死亡率=死亡试蚊数/试蚊总数；
试蚊死亡标准判定:针触试蚊无反应。
击倒率情况分析，见表1。
表1
从表1可以看出，当仅使用柠檬苦素、二氯菊酰氯、硅烃菊酯为有效除蚊成份时，其效果明显不如添加桂皮醛、蒎烯后的效果。当仅使用二氯菊酰氯、硅烃菊酯、桂皮醛、蒎烯为有效除蚊成份时，其效果明显不如添加柠檬苦素后的
死亡率情况分析，表2。
表2
从表2可以看出，添加柠檬苦素、二氯菊酰氯、硅烃菊酯、桂皮醛、蒎烯时，蚊死亡率最高。
所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。