本发明涉及化合物7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(“化合物ii”)，一种用于制备杀真菌化合物3-二氟甲基-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚满基)-1-甲基-4-吡唑羧酰胺(“化合物i”)的中间物。更具体地，本发明涉及化合物ii的s-对映体及其制备。化合物i和ii如下式所示：
背景技术
化合物i是一种最近发现的杀真菌分子。isabellaventurini等提交的专利申请wo2012084812首次描述了作为农用杀真菌剂的化合物i及其合成。结构上，化合物i是酰胺化合物，因此能通过常规制备酰胺化合物的方法轻易获得。例如，化合物i可通过将化合物ii与相应的吡唑羧酸或吡唑羧酰卤(pyrazolecarboxylicacidhalide)缩合获得，该吡唑羧酸或吡唑羧酰卤提供所得化合物i的对应茚满部分。合成途径如下所示：
化合物i是手性分子，在茚满环的3’-碳上具有手性中心，其使得化合物i具有两个对映形式，即r和s对映体。进一步的调查发现，r对映体是起到杀真菌活性的活性成分，而s对映体不显示或显示弱杀真菌活性。
因此，需要以高产量合成r对映体活性成分，而不形成不需要的无活性s对映体。目前用于实现该目的的一种方法是用化合物ii的r对映体，而不是其消旋形式作为起始材料来与对应的茚满衍生物反应，以特定地获得所需的r对映体。用这种方法，化合物ii的r对映体是有用的，而s对映体无用且被浪费。
仍然有待满足的可循环利用无活性s对映体且以高产量合成活性r对映体的强烈需求。
技术实现要素：
本发明很好地满足了该需求。因此，在本发明的一个方面，提供了一种从(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺开始制备(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的新方法，抑或说是将(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺转换成(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的方法。
该公开方法主要包括步骤：
(a)酰化(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺，获得茚满酰胺衍生物；
(b)氧化所述茚满酰胺衍生物，获得3-羟基茚满酰胺衍生物；
(c)使所述羟基茚满酰胺衍生物脱水，获得茚酰胺衍生物；
(d)使所述茚酰胺衍生物脱酰化，获得茚胺衍生物；和
(e)氢化所述茚胺衍生物，获得所需的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺。
在本发明的另一个方面，提供了一种与先前所述的完全相同的方法，除了脱氢步骤(c)在脱酰化步骤(d)之前或之后进行，或这两个步骤同时进行。
发明详述
本发明提供了一种从(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(“式ii”)开始制备(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(“式i”)的新方法。式i和式ii以及完整合成途径如下所示：
式中r如下定义。
因此，在一个方面，本发明提供了一种制备(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的方法，包括以下步骤：
(a)酰化(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺，获得茚满酰胺衍生物；
(b)氧化所述茚满酰胺衍生物，获得羟基茚满酰胺衍生物；
(c)使所述羟基茚满酰胺衍生物脱水，获得茚酰胺衍生物；
(d)使所述茚酰胺衍生物脱酰化，获得茚胺衍生物；和
(e)氢化所述茚胺衍生物，获得所需的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺。
在另一个方面，本发明提供了一种制备具有下式i的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的方法，包括以下步骤：
(a)用式rc(o)x的酰化剂酰化具有下式(ii)的(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺，获得对应的式(iii)的茚满酰胺衍生物；
(b)氧化所述茚满酰胺衍生物，获得对应的式(iv)的羟基茚满酰胺衍生物；
(c)使所述羟基茚满酰胺衍生物脱水，获得对应的式(v)的茚酰胺衍生物；
(d)使所述茚酰胺衍生物脱酰化，获得对应的式(vi)的茚胺衍生物；和
(e)氢化所述茚胺衍生物，获得所需的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺,
其中，
-r选自c1-c6烷基或c6-c10芳基，这些基团可任选地被一个或多个c1-c6烷基和/或卤原子取代；
-x是离去基团，其选自：(i)羟基；(ii)卤原子；(iii)c1-c6烷基磺酰氧基；(iv)c6-c10芳基磺酰氧基，(v)racoo基团，其中ra是c1-c6烷基，基团(iii)-(v)被一个或多个卤原子任选取代。
c1-c6烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
c6-c10芳基的例子是苯基、萘基。
卤原子的例子是氟、氯、溴、碘。
本发明的方法按以上所指的顺序进行。
在本方法的一个实施方式中，脱水步骤(c)和脱酰化步骤(d)之间的反应顺序可交换。在另一个实施方式中，步骤(c)在步骤(d)之前或之后进行。在另一个实施方式中，步骤(c)和步骤(d)同时进行。
在一个实施方式中，在本发明的步骤(a)中，出于说明性目的，酰化剂rc(o)x选自低级烷酸的酰卤和酸酐，更优选自乙酰氯、乙酸酐或其混合物。然而，本领域技术人员应理解多种另选的酰化剂可在步骤(a)中互换使用。在另一个实施方式中，步骤(a)在升温下进行，优选范围为约80℃-120℃，更优选约80℃-100℃。在另一个实施方式中，步骤(a)包括将式(ii)的化合物加到新鲜蒸馏的乙酸酐中。
在一个实施方式中，在本发明的步骤(b)中，氧化包括在氧化剂存在下使式(iii)的茚满酰胺衍生物反应，获得对应的式(iv)的羟基茚满酰胺衍生物。在另一个实施方式中，出于说明目的的氧化剂选自：kmno4、mno、seo2、cro3或其混合物，优选kmno4。本领域技术人员应理解许多另选的氧化剂能在本发明步骤(b)中互换使用。在另一个实施方式中，步骤(b)的反应在室温下一边搅拌一边进行，优选在mgso4的存在下进行。
在一个实施方式中，本发明的步骤(c)中，脱水步骤包括使式(iv)的羟基茚满酰胺衍生物在强酸存在下反应，获得式(v)的茚酰胺衍生物。在另一个实施方式中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。在步骤(c)的另一个实施方式中，强酸选自hcl、hbr、h2so4或其混合物，优选浓hcl和h2so4。在另一个实施方式中，反应在室温下进行，优选范围为约25℃到40℃，更优选为约25℃。在另一个实施方式中，反应在升温下一边搅拌一边进行。在另一个实施方式中，步骤(c)不用溶剂进行。
在一个实施方式中，在本方法的步骤(d)中，脱酰化步骤包括使所述茚酰胺衍生物与强酸在升温下接触，获得茚胺衍生物的加成盐；然后用碱性溶液处理所述茚胺，获得式(vi)的茚胺。在另一个实施方式中，出于举例说明，强酸选自hcl、hbr、h2so4或其混合物，优选浓hcl和h2so4。在另一个实施方式中，反应在升温下进行，范围为约90℃到120℃，优选为约100℃到120℃。在另一个实施方式中，碱选自naoh、nahco3、koh及其混合物。
在另一个实施方式中，在本发明的步骤(e)中，氢化包括使所述茚胺衍生物与氢气在氢化催化剂的存在下反应，以获得所需的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺。在另一个实施方式中，反应在有机溶剂中进行，优选极性溶剂，更优选自：己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。氢化催化剂的说明性例子包括(x)族金属催化剂，例如镍、钯和铂及其混合物，优选为pd-c催化剂。在另一个实施方式中，步骤(e)的反应不用溶剂进行。
在本发明的另一个方面，提供了用先前所述的方法制备的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺消旋物。
在本发明的另一个方面，提供了式v的化合物，其中r基团如在本申请中上述定义。在一个实施方式中，本发明提供了n-(7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-基)乙酰胺化合物。
在本发明的另一个方面中，其涉及式v的化合物用于制备(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的用途。在一个实施方式中，其涉及n-(7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-基)乙酰胺用于制备(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的用途。
在本发明的另一个方面，涉及式iv的化合物，其中r基团如在本申请中上述定义。在一个实施方式中，式iv的化合物是(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羟基-1h-茚满-4-基)乙酰胺。
在本发明的另一个方面中，提供了式vi的化合物7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-胺。
如上所述，本文所要求的发明的优点对于本领域技术人员来说是明显的。对于本发明的方法，不需要的(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺可被转换回其消旋形式，并进一步循环利用以产生所需的r对映体活性形式。因此，本方法前所未有地更加环境友好和节约成本。.
提供下列实施例用于说明目的，而并不以任何形式限制所要求的发明的范围。
实施例
实施例1
步骤(a)-酰化式(iii)的(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)乙酰胺的制备：
将(s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺(6g，31mmol)加到新鲜蒸馏的乙酸酐(4ml)中，90℃搅拌30分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)淬灭。用乙酸乙酯(50ml)萃取反应混合物。在na2so4上干燥有机层，真空浓缩，获得(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)乙酰胺(7.1g)，用gc分析：97.5％.
步骤(b)-氧化：式(iv)的(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羟基-1h-茚满-4-基)乙酰胺的制备：
制备15％mgso4溶液(4.6g，38mmol)。在该溶液中，在室温下加入溶于丙酮(90ml)的获自步骤(a)的(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-基)乙酰胺(6g，25.5mmol)。在该溶液中，分部加入固体形式的kmno4(9.26g，58.6mmol)，室温搅拌5小时。完成后，用1nnaoh淬灭反应混合物至碱性ph。用乙酸乙酯(50ml)萃取反应混合物。在na2so4上干燥有机层，真空浓缩，获得(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羟基-1h-茚满-4-基)乙酰胺(5.1g)，用gc分析：83.5％a。
步骤(c)-脱水:式(v)的n-(7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-基)乙酰胺的制备：
在获自步骤(b)的(s)-n-(7-氟-1,1,3-三甲基-3-羟基-1h-茚满-4-基)乙酰胺(5g，19.8mmol)中加入甲醇(30ml)。在该溶液中，在室温下加入浓盐酸(10ml)，搅拌90分钟。反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。在na2so4上干燥有机层，真空浓缩，获得n-(7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-基)乙酰胺(4g)的粗固体，用gc分析：90.8％a。
步骤d-脱乙酰化：式(vi)的7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-胺的制备：
在室温下，将25g50％的h2so4加到来自步骤(c)的n-(7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-基)乙酰胺(4g，17.2mmol)中。反应混合物在115℃搅拌5小时。然后加水将反应混合物稀释到25％。过滤获得的固体，用水然后用己烷洗涤。将得到的固体加到水(20ml)中，用10％naoh溶液(15ml)碱化，室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。在na2so4上干燥有机层，真空浓缩，获得7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-胺(2.2g)的粗固体，用gc分析：95.5％a。
步骤e-氢化：式(i)的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的制备：
在获自步骤(d)的7-氟-1,1,3-三甲基-1h-茚-4-胺(1g，7.6mmol)中加入甲醇(20ml)。在该溶液中，在室温下加入10％pd-c(50mg，0.05mmol)。通过鼓泡机在室温下一边搅拌，一边用干燥氢气鼓泡2小时。过滤反应混合物，真空浓缩，得到粗固体(0.9g)，用gc分析：83％a。通过在50℃溶于己烷(7ml)，进一步结晶纯化，在室温放置5小时。过滤得到的固体，真空干燥，用gc分析得到的(r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺固体(225mg)：95％a。用手性hplc测定消旋混合物：47:53(r:s)，旋光率为[α]d25-1.45，在甲醇中c＝0.15％。